Применение пимобендана (Ветмедин®) в клинической практике при эндокардиозе митрального клапана
Применение пимобендана (Ветмедин®) в клинической практике при эндокардиозе митрального клапана
Еще фото

Автор (ы):  М. В. Назарова, ветеринарный врач-кардиолог, анестезиолог (m_nazarova@list.ru) / M. Nazarova, DVM
Журнал:  №4 - 2016
Ключевые слова: эндокардиоз митрального клапана, застойная сердечная недостаточность, пимобендан

 Key words: MMVD, CHF, pimobendan

 Аннотация
Эндокардиоз митрального клапана – одно из самых распространенных приобретенных заболеваний сердца у собак, а соответственно, и сердечная недостаточность вследствие этой патологии – наиболее частая причина обращения к кардиологу. Данной патологии уделяется огромное количество времени специалистами по всему миру, в частности, проблеме лечения (медикаментозного и хирургического).
Целью данной статьи было провести обзор наиболее значимых исследований, посвященных эффективности терапии эндокардиоза с использованием пимобендана (Ветмедин®).

 Summary
 Myxomatous Mitral Valve Disease ( MMVD) – one of the most common acquired cardiac disease in a dog, and congestive heart failure (CHF) due to this pathology is the most common reason why an owner of the dog visits a cardiologist. Enormous amount of time is spending by the best specialists to find the optimal recommendations for therapy of this condition (both medicamentous and surgical).
The aim of this article is to observe the main investigations that had been done to determinate the efficacy of therapy with pimobendan (Vetmedin®).

Определение заболевания и статистические данные

В настоящее время эндокардиоз митрального клапана является самой распространенной нозологической формой среди заболеваний сердца мелких пород собак, встречаемой в клинической практике кардиолога.
С января по август 2016 года мной был проведен ретроспективный анализ всех пациентов, прошедших в центре «Комондор» эхокардиографию.
Были получены следующие данные.
1. Из общего числа всех пород собак всех возрастов (n=309) встречаемость эндокардиоза митрального клапана составила 31%.
2. Встречаемость преобладает в группе мелких пород собак (до 5 кг) старше 6 лет и составляет 21 % (n=65).
 Эндокардиоз митрального клапана – дегенеративное заболевание створок и хорд митрального клапана, которое приводит к деформации и развитию недостаточности клапана.
Изменения клапана могут развиваться с различной скоростью. Степень недостаточности клапана обычно прогрессирует постепенно, приводя сначала к объемной перегрузке левых отделов сердца, а затем, в связи с повышением давления наполнения левого желудочка, и к симптомам левосторонней сердечной недостаточности (одышка, кашель, отек легких).
Традиционно, пациенты обращаются к кардиологу уже на стадии, когда появились симптомы, то есть на стадии застойной сердечной недостаточности. Терапия на этой стадии обычно включает в себя назначение ингибиторов АПФ, диуретика (или нескольких диуретиков) и пимобендана.

Таблица 1. Стадии эндокардиоза митрального клапана по классификации ACVIM и согласованные рекомендации по терапии (ACVIM consensus)

А

Пациенты в группе риска по развитию эндокардиоза (например, кавалер кинг чарльз спаниели)

 

 

 

В

стадия, бессимптомная:

В1 — болезнь без ремоделирования (терапии не требуется)

В2 — болезнь с ремоделированием

 

С

Пациент с клиническими симптомами

 

D

рефрактерные к терапии пациенты

 

Терапии не требуется

Нет консенсуса по терапии* – иногда специалисты используют ИАПФ, В-блокаторы, Амлодипин, диету

 

 

Острая стадия (стационар) – фуросемид, пимобендан, кислород, ИПС нитраты – консенсус +

 

ИАПФ, нитроглицерин – консенсус –

 

Хроническая стадия (терапия дома) – фуросемид, пимобендан, ИАПФ – консенсус +

 

Спиронолактон, дигоксин – консенсус -

 

К терапии, согласованной на стадии С, – дополнительно:

увеличение дозы фуросемида – консенсус +

 

Нет консенсуса: гипотиазид, увеличение пимобендана, силденафил, смена фуросемида на торасемид,  спиронолактон 1–2 мг каждые 12–24 часа

 


Примечания*

1.       По результатам исследования EPIC study планируется пересмотр классификации и согласованных рекомендаций по терапии эндокардиоза митрального клапана.

2.       Консенсус – рекомендация, согласованная большинством специалистов.
 
Стадии заболевания и согласованные рекомендации по терапии

В таблице приведена классификация Американского Колледжа Ветеринарной Интернальной Медицины (ACVIM) с согласованными ведущими специалистами рекомендациями по лечению пациентов на каждой из стадий.

Пимобендан. Механизмы действия
Пимобендан (pimobendan) – сенситизатор кальция и селективный ингибитор фосфодиэстеразы-3, препарат, относящийся к группе инодилятаторов, то есть сочетающий в себе 2 эффекта – положительный инотропный и сосудорасширяющий. Инотропный эффект достигается вследствие того, что препарат увеличивает чувствительность миокарда к ионам кальция, без повышения потребности миокарда в кислороде; а сосудорасширяющий – включает дилатацию артерий и вен, что приводит к снижению и преднагрузки, и постнагрузки на миокард.

  Обзор исследований, посвященных применению пимобендана (Ветмедин®)
Изучению клинической эффективности пимобендана и сравнению его с беназеприлом на стадиях эндокардиоза, сопровождающихся клиническими симптомами левосторонней застойной сердечной недостаточности (стадия С ACVIM consensus), были посвящены такие исследования, как PITCH, VetSCOPE и QUEST Study.
Стоит сразу отметить, что все исследования проводились исключительно с препаратом Ветмедин® (Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH).

PITCH
Исследование PITCH: «Клиническая эффективность пимобендана (Ветмедин®) в сравнении с беназеприлом у собак с застойной сердечной недостаточностью», C.Lombard et al., 2000, было опубликовано в материалах конгресса BSAVA 2000.
Это было многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Группа из 105 собак, все на поздних стадиях сердечной недостаточности (70% класс 3 и 30% класс 4 по Нью-Йоркской классификации), исследование длилось 28 дней. Пациенты были разделены на 3 группы: первая группа получала терапию Ветмедином ®, вторая – беназеприлом, третья – комбинацией двух лекарств. Дополнительно в каждой из групп пациенты получали фуросемид – при необходимости.
Результаты были следующими: в группе, получавшей Ветмедин ®, достоверно улучшались клинические симптомы, что также приводило к качеству жизни животных. Не было выявлено значительно лучших результатов при сравнении группы, получавшей Ветмедин® в монотерапии, с группой, получавшей комбинацию Ветмедин®+беназеприл.

  VetSCOPE
Результаты исследования VetSCOPE (Clinical Efficacy of Pimobendan Versus Benazepril for the Treatment of Acquired Atrioventricular Valvular Disease in Dogs) были опубликованы в журнале Journal of the American Animal Hospital Association в 2006 году.
Исследование включало 76 собак с эндокардиозом. На стадии с клиническими симптомами 41 собака получала пимобендан, 35 – беназеприл, обе группы в комбинации с фуросемидом. Оценку эффективности терапии проводили на 56-й день терапии, а также учитывали среднюю продолжительность жизни в обеих группах. В группе собак, получавших комбинацию пимобендан-фуросемид, был значительно улучшен индекс сердечной недостаточности* (по сравнению с группой, получавшей беназеприл-фуросемид), а также медиана* продолжительности жизни в первой группе составила 415 дней против 128 дней во второй.
Примечания.* - Индекс сердечной недостаточности – включает в себя оценку следующих параметров: переносимость физических нагрузок, общее состояние и сознание, аппетит, одышка, кашель, ночное ухудшение дыхания, отек легких; с определением для каждого из них своего уровня с градацией от 1-4.
*– Медиана продолжительности жизни означает, что 50% пациентов из соответствующей группы были живы на 415-й и 128-й день соответственно.

  Результаты исследования QUEST Study (Effect of Pimobendan or Benazepril Hydrochloride on Survival Times in Dogs with Congestive Heart Failure Caused by Naturally Occurring Myxomatous Mitral Valve Disease) были опубликованы в 2008 г. в журнале Journal of Veterinary Internal Medicine.
Это было проспективное, рандомизированное, слепое исследование, в котором участвовали 260 собак, с застойной сердечной недостаточностью вследствие эндокардиоза митрального клапана. 124 пациента получали терапию* с пимобенданом (в дозе 0,4–0,6 мг/кг
день), а 128 собак – комбинацию терапии* с беназеприлом ( в дозе 0,25–1 мг/кг/день).

  Комментарий. * – Терапия у всех пациентов включала фуросемид (3–6,7 мг/кг сутки), 13% (в группе с пимобенданом) и 21% собак ( в группе с беназеприлом) получали дополнительно дигоксин и 17% и 19% соответственно – верошпирон.
За конечную точку было принято наступление одного из следующих событий: сердечная смерть, эвтаназия вследствие ХСН, неэффективность терапии.
Исследование выявило, что медиана продолжительности жизни в группе, получавшей пимобендан, составила 267 дней – против 140 дней в группе, получавшей беназеприл.
Были также выявлены следующие положительные предикторы выживаемости: изначально более низкая ЧСС, более низкий индекс сердечной недостаточности и принадлежность к породе кавалер кинг чарльз спаниель.
Одними из негативных предикторов явились: больший вертебральный индекс (индекс Бюкенена), более значительное увеличение соотношения левого предсердия к аорте, большие входящие конечно-диастолический и конечно-систолический размеры левого желудочка.

  EPIC Study
В этом году, на конференции Американского Колледжа Ветеринарной Интернальной Медицины ACVIM Forum 2016, были оглашены результаты исследования EPIC Study (Evaluation of Pimobendan in Cardiomegaly).
Целью данного исследования было выявить потенциальный эффект от лечения пимобенданом при назначении его на доклинической стадии эндокардиоза митрального клапана.
Это было проспективное, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, международное, мультицентровое клиническое исследование. Всего в исследовании участвовало 36 центров, расположенных в Австралии, Канаде, Франции, Германии, Италии, Японии, Голландии, Испании, Швеции, Великобритании и США.
В исследовании участвовали 360 собак в возрасте от 6 лет и старше, весом от 4,1 кг до 15 кг, на стадии В2 по классификации ACVIM*. Животные были разделены на 2 группы по 180 в каждой. Пациенты 1-й группы получали пимобендан в дозе 0,49 мг/кг/день (разделенный на 2 приема), пациенты 2-й группы получали плацебо.
________________________________________________________________________
Приложение. Расчет индекса нормализованного КДР (или индекса Корнелл):
Наличие эксцентрической гипертрофии левого желудочка подтверждается при значении индекса Корнелл более чем 1,7. Расчет проводится по следующей формуле:
LVIDDN=LVIDd M-mode, cm/weigh, kg0,294 ,где:
LVIDDN – индекс Корнелл, или нормализованный конечно-диастолический размер левого желудочка (в норме равен не более 1,7).
LVIDd – конечно-диастолический размер левого желудочка, в см (КДР, рассчитывается из короткой парастернальной проекции в М-режиме) – см. Эхо-рис. 1.
Weight –вес, в килограммах, в степени 0,294.

Эхо-рис. 1 – М-режим, правая короткая парастернальная проекция, расчет КДР, КСР и фракции сократимости.
_________________________________________________________________________________

В группу пациентов не включали собак с выраженными системными заболеваниями, клинически значимыми аритмиями и легочной гипертензией (с градиентом правое предсердие-правый желудочек более 65 мм рт. ст.), а также если они проходили предварительную терапию препаратами, оказывающими действие на сердечно-сосудистую систему (ИАПФ, фуросемид и другие).
Исследование было начато в июне 2010 г. и завершено 1 марта 2015 г.
Анализ выявил выраженный положительный эффект от назначения пимобендана – в продлении периода от начала терапии до наступления «конечной точки», за которую было принято наступление одного из следующих событий: левосторонней застойной сердечной недостаточности или смерти с большей долей вероятности по кардиогенной причине.
Результаты окончательного анализа пока не опубликованы, но были наглядно продемонстрированы во время лекции, посвященной итогам исследования EPIC, в рамках конференции ACVIM Forum в Денвере, Колорадо. Суть результатов исследования заключалась в том, что наступление такой конечной точки, как развитие застойной сердечной недостаточности, у пациентов на пимобендане наступало в среднем на 15 месяцев позже, чем у пациентов, которые его не получали.
Нам известно, что пимобендан за счет влияния на миокард (снижение преднагрузки, постанагрузки, положительное инотропное действие) способен приводить к уменьшению размера левого желудочка и снижению диастолического давления в нем, что может отложить начало развития застойной сердечной недостаточности. Эта гипотеза была подтверждена исследованием EPIC.

  Выводы
Таким образом, назначение пимобендана пациенту с эндокардиозом митрального клапана показано в следующих случаях.
1. На стадии В2 по классификации ACVIM (эксцентрическая гипертрофия левого желудочка, без симптомов) – с целью замедлить переход пациента из бессимптомной стадии в стадию с симптомами застойной сердечной недостаточности.
2. На стадиях С и D по классификации ACVIM – в составе комплексной терапии застойной сердечной недостаточности.


Эхо-рис. 1 – М-режим, правая короткая парастернальная проекция, расчет КДР, КСР и фракции сократимости
Назад в раздел