Генетически обусловленные аритмии у собак
Генетически обусловленные аритмии у собак
Еще фото

Автор (ы):  Роберто А.Сантилли Med.Vet., PhD, D.E.C.V.I.M.-C.A. (Cardiology)
Организация(и):  Clinica veterinaria Malpensa-Samarate-Varese-Italy Ospedale Veterinario I Portoni Rossi – Zola Predosa - Bologna – Italy Cornell University- cardiology department_New York – USA
Журнал:  №3 - 2017

МАТЕРИАЛЫ IVCS

перевод с английского  Марии Назаровой 

Нарушения ритма внутри семейных линий могут быть ассоциированы со структурными заболеваниями сердца или обнаруживаться у собак без кардиологической патологии. У собак нарушения ритма, вызванные структурными изменениями в миокарде, представлены аритмогенной кардиомиопатией и дилятационной кардиомиопатией, в то время как слабость синусового узла, атриовентрикулярные добавочные проводящие пути и врожденные аритмии немецких овчарок обычно ассоциированы с нормальной структурой сердца.

 Аритмогенная кардиомиопатия – это заболевание, характеризующееся замещением кардиомиоцитов фиброзно-жировой тканью, и развитие этого замещения протекает в направлении от эпикарда к эндокарду. Несмотря на то, что ген, ответственный за развитие данной болезни, еще не выявлен, эта патология характеризуется как заболевание десмосом –  структур, которые обеспечивают механическое соединение между вставочными дисками, которые, в свою очередь, якорятся на промежуточных волокнах. Эта болезнь чаще всего выявляется у собак породы боксер и характеризуется наличием преждевременных желудочковых комплексов с морфологией по типу блокады левой ножки Гиса,  организованных в пробежки неустойчивой повторяющейся желудочковой тахикардии, ассоциированной с систолической дисфункцией правого желудочка.  Болезнь также выявляется у английских бульдогов и представлена сегментарной формой, при которой областью, наиболее подверженной изменениям, является выносящий тракт правого желудочка, который приобретает вид аневризмы, а характерным нарушением ритма при этом типе АДПЖ является  мономорфная непрерывная желудочковая тахикардия.

 Дилятационная кардиомиопатия – это заболевание, ассоциированное с систолической дисфункцией левого желудочка, и зависит от мутаций в 2 генах (PDK4 и STRN), а также от полиморфизма одного нуклеотида, расположенного в хромосоме 5. Несмотря на  наличие этих данных, предполагается наличие других генетических дефектов, остающихся неизвестными. Нарушения ритма, которые встречаются при данной патологии, представлены преждевременными мономорфными желудочковыми экстрасистолами с морфологией по типу блокады правой ножки пучка Гиса и организованными в устойчивую желудочковую тахикардию. 

Синдром слабости синусового узла – это нарушение ритма, которое характеризуется наличием остановки синусового узла, синусовой брадикардией, бездействием предсердий или наджелудочковой тахикардией, за которой следует остановка синусового узла. Встречается у вестхайлендвайт терьеров и миниатюрных шнауцеров.

Атриовентрикулярные добавочные пути проведения представлены мышечными мостиками, которые создают электрическое соединение между миокардом предсердий и желудочков и образуют отдельный от системы Гис-Пуркинье путь атриовентрикулярного проведения. Добавочные проводящие пути обладают способностью к антеградному проведению, приводя  к появлению предвозбуждения желудочков и к ретроградному проведению, что провоцирует развитие ортодромной атриовентрикулярной реципрокной тахикардии.

Врожденные нарушения ритма немецких овчарок представлены преждевременными желудочковыми экстрасистолами, организованными в пробежки повторяющейся полиморфной желудочковой тахикардии. Вызваны эти нарушения поздним развитием альфа-1-адренергических рецепторов стенки левого желудочка. Эти нарушения ритма  крайне часто приводят к внезапной смерти  и выявляются преимущественно в первые 18 месяцев жизни, а затем исчезают.

Аритмогенная кардиомиопатия

Аритмогенная кардиомиопатия – это первичное заболевание миокарда, которое характеризуется прогрессивным замещением жировой или фиброзно-жировой тканью с эпи-эндокардиальным  вовлечением миокарда правого желудочка, которое начинается с ограниченных областей и иногда сопровождается тенденцией к распространению на весь миокард правого, а в некоторых случаях и левого, желудочков.  По этой причине термин «аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка» недавно был исправлен на «аритмогенную кардиомиопатию». Типичные для данной болезни структурные нарушения вызывают электрическую нестабильность и представляют собой субстрат для развития желудочковых тахикардий, в основе которых лежит механизм ре-ентри (повторного входа). Несмотря на то, что этиология и патогенез аритмогенной кардиомиопатии еще до конца не прояснены, в гуманной медицине предложено несколько теорий.  Аритмогенная КМП (кардиомиопатия) по факту рассматривается как первичная болезнь десмосом, структур, которые обеспечивают механическое соединение между вставочными дисками, которые закреплены на промежуточных волокнах. Среди мутаций генов, кодирующих десмосомные протеины, были описаны аутосомно-рецессивные формы мутаций генов, кодирующих плакоглобин и десмоплакин, однако у большинства пациентов аутосомно доминантный тип наследования гена, кодирующего плакоглобин, был определен. Фенотипическое проявление аритмогенной кардиомиопатии, более того, было ассоциировано с мутацией в рецепторах TGF-b и 2 рианодин данного гена.

В ветеринарной медицине аритмогенная кардиомиопатия впервые была описана в 1980 г. Харпстером как болезнь миокарда собак породы боксер, характеризующаяся фиброзно-жировым замещением миокарда правого желудочка и была известна как кардиомиопатия боксеров. После этого первого упоминания внимательное выявление болезни привело к открытию того факта, что есть множество схожих признаков, объединяющих эту болезнь  с аритмогенной кардиомиопатией у человека. По описаниям  в гуманной медицине, гистология у пациентов с аритмогенной КМП выявляла изменения преимущественно в миокарде правого желудочка, а также ассоциацию этих изменений с нарушениями в миокарде обоих предсердий, межжелудочковой перегородки и левого желудочка.  Гистологически, фиброзно-жировое замещение было связано с наличием лимфоцитарно-плазмацитарного миокардита, и было предположено, что фиброзно-жировое замещение представляет собой результат процесса заживления после истекшего миокардита. По факту, исчезновение нормальных миоцитов может быть итогом некроза в областях воспаления, за которым последовал процесс фиброзно-жирового восстановления. Несмотря на это, остается неясным, является ли воспаление первичным, или это вторичная реакция на смерть миоцита. С ультраструктурной точки зрения, несмотря на то, что у боксеров, страдающих аритмогенной КМП, было выявлено нарушение целостности десмосом, генетическая мутаци , которая вовлечена в этот процесс, не до конца установлена. В частности, было предположено, что причиной болезни у боксеров является мутация в гене, кодирующем стриатин, – структурный белок, расположенный на уровне промежуточных волокон вставочных дисков.

Механизм фиброзно-жирового замещения и его взаимосвязь с мутацией гена не были полностью раскрыты,  и последние исследования показали, что мутация гена стриатина не ответственна за развитие болезни, но она генетически связана с геном, вызывающим болезнь, и расположена на той же хромосоме.  В недавних исследованиях проводили сравнение пациентов, свободных от аритмогенной КМП, и больных собак породы боксер, и это позволило выявить у больных пациентов значительное снижение числа, но не длины щелевых  соединений и десмосом в областях адгезии между вставочными дисками в правом желудочке. Ультраструктурные данные этих образцов также выявили наличие изменений, в том числе в миокарде левого желудочка.  Аритмогенная КМП выявлена не только у боксеров, но также у английских бульдогов. В этой породе описан особый тип болезни, он характеризуется сегментарной аневризмой выносящего тракта правого желудочка, которая выявляется у примерно 67% животных. При этом типе болезни также характерным является фиброзно-жировое замещение миокарда, происходящее в направлении от эпикарда к эндокарду с типичным поражением выносящего тракта правого желудочка, вызывающим аневризмоподобное расширение, расположенное сразу под клапаном легочной артерии.

Клинические проявления этой болезни связаны с внезапной смертью у 39% собак, наиболее часто возникающей во время нагрузок. Примерно у 13% собак породы боксер встречаются симптомы застойной сердечной недостаточности, такие как наполнение яремных вен, асцит, гидроторакс, и примерно у половины встречаются обмороки, которые, по предположениям, имели взаимосвязь с желудочковой тахикардией, типичной при данной болезни. Но гораздо более вероятной причиной является феномен вторичной желудочковой асистолии в ответ на остановку синусового узла, возникшую как результат нейромедиаторного рефлекса. У английских бульдогов с сегментарной формой болезни клиническим проявлением часто является развитие кардиогенного шока вследствие желудочковой тахикардии с высокой ЧСС, что приводит к значительному снижению сердечного выброса и критическому снижению времени диастолического наполнения левого желудочка.

Диагноз аритмогенной кардиомиопатии должен устанавливаться с помощью ЭКГ, эхокардиографии и холтеровского мониторинга.

На ЭКГ и при проведении холтеровского мониторинга (у 83% пациентов) выявляют наличие преждевременных желудочковых экстрасистол, мономорных, с морфологией по типу блокады левой ножки пучка Гиса. Желудочковые экстрасистолы организованы в пробежки неустойчивой повторяющейся мономорфной желудочковой тахикардии у 48% боксеров. При эхокардиографии выявляют изменения в стенке правого желудочка, которая выглядит истонченной, с  уплощением трабекулярных структур, а также обнаруживаются выделенные в перегородке пристеночные полосы. Сегментарный фенотип у английских бульдогов характеризуется наличием мономорфной желудочковой тахикардии, при которой областью возникновения аритмии является зона аневризмоподобного изменения стенки правого желудочка в области выносящего тракта, и она характеризуется короткой продолжительностью интервала (чаще 230 мс), широким комплексом QRS (91,6 ± 9,83 мс) и средней электрической осью во фронтальной плоскости, равной 81 ± 13 градусов. Анализ морфологии комплекса в отведении 1 может помочь в определении очага реентри, который дает начало желудочковой тахикардии. Кстати, в том случае, когда морфология комплекса QRS представлена в виде qR в отведении 1, круг реентри локализуется в свободной стенке, в каудальной части выносящего тракта правого желудочка, а в случае же, когда в отведении 1 комплекс представлен преимущественно отрицательным отклонением, – очаг реентри располагается в межжелудочковой перегородке, на уровне выносящего тракта правого желудочка.

Эхокардиографически у большинства собак выявляют аневризмоподобное расширение выносящего тракта правого желудочка. В остальных случаях, у английских бульдогов отмечают вовлечение всего миокарда правого желудочка, иногда в сочетании с поражением и миокарда левого желудочка.

У чистопородных собак породы боксер риск внезапной сердечной смерти, предположительно, взаимосвязан с наличием миокардита. Противоположная корреляция между систолической дисфункцией левого желудочка, обмороками и внезапной смертью была продемонстрирована в одном из исследований, но не подтверждена в дальнейшем. 

Терапия в подобных случаях направлена на снижение числа желудочковых экстрасистол и эпизодов желудочковой тахикардии с целью защитить систолическую функцию.

К настоящему моменту не была доказана эффективность ни одного препарата, ни также  электрической терапии (*имплантация дефибриллятора-кардиовертера) в снижении риска внезапной смерти, хотя некоторые препараты, такие как соталол, микселитин или атенолол, являются эффективными в отношении снижения числа и степени желудочковых аритмий. Была доказана эффективность в снижении количества и выраженности желудочковых нарушений ритма также при применении омега-3 и омега-6 жирных кислот.

Сегментарная форма болезни у английских бульдогов может быть подвергнута лечению методом РЧКА (абляции) аритмогенного субстрата.  Фактически, картирование позволяет локализовать очаг реентри, который является субстратом для  желудочковой тахикардии, провести абляцию его истмуса, и это приведет к разрешению нарушений ритма. В связи с тем, что фиброзно-жировое замещение миокарда желудочков начинается от эпикарда, зачастую лечение с помощью РЧКА проводится с помощью чрескожного доступа к полости перикарда, затем электрод позиционируют в области расположения выносящего тракта правого желудочка и проводят абляцию (*после нахождения истмуса реентри, эпикардиально).

 Тахикардии, обусловленные наличием добавочных проводящих путей

 Атриовентрикулярные добавочные проводящие пути представлены ненормальными мышечными пучками, которые соединяют миокард предсердий с миокардом желудочков, образуя путь проведения, альтернативный системе Гис–Пуркинье. Добавочные проводящие пути классифицируются согласно своим анатомическим локализациям вокруг колец атриовентрикулярных клапанов. У собак они чаще локализуются вокруг кольца трикуспидального клапана, в частности 40% имеют латеральное расположение, 27% – задне-септальное, 20% – средне-септальное и передне-септальное примерно в 7% случаев. Только приблизительно в 6% случаев добавочные проводящие пути располагаются вокруг кольца митрального клапана. Обычно, во время развития плода, миокард атриовентрикулярного канала широко распространен для того, чтобы обеспечивать синхронные сокращения миокарда предсердий и желудочков, так как фиброзное кольцо еще не сформировано. К тому моменту, как фиброзное кольцо окончательно сформируется, мышечные соединения между предсердиями и желудочками должны быть  прекращены. Наличие добавочных проводящих путей связано с аномалиями развития миокарда атриовентрикулярного канала. В экспериментальных условиях было показано, что у крыс мутация протеина Tbx2 вызывает образование мышечных соединений на уровне левого атриовентрикулярного соединения. В гуманной медицине было показано, что проявление синдрома Вольфа–Паркинсона–Уайта происходит по  аутосомно доминантному паттерну наследования. Передача этого синдрома происходит с высокой степенью пенетрации, но с разной степенью проявления. Предполагаемым источником мутации гена является область, которая носит название PRKAG2, внутри которой была выявлена вариабельность генной последовательности, и аденин замещается гуанином на участке 995. Этот молекулярный дефект способен ингибировать нормальную регрессию мышечных волокон во время процесса атриовентрикулярного разделения на камеры. В ветеринарной медицине к настоящему моменту еще не проведено генных молекулярных исследований, но у болезни отмечается наследуемый характер, в связи с тем, что она представлена преимущественно в породах лабрадор-ретривер и боксер. Добавочный проводящий путь может обладать антеградным проведением, или атриовентрикулярным, а также ретроградным  - вентрикулоатриальным. В случае наличия антеградного проведения на ЭКГ выявляется картина предвозбуждения желудочков. В случае ретроградного проведения, напротив, создаются условия для возникновения анатомического реенттри, в состав которого входит добавочный путь. Электрический импульс, проведенный по этому анатомическому кругу, дает начало реентри-тахикардии, вызванной наличием добавочного пути, и она носит название ортодромной атриовентрикулярной реципрокной тахикардии. У собак примерно 75% добавочных путей проводят импульс ретроградно, а остальные 25% – в двух направлениях. Проведение по добавочному пути преимущественно не обладает свойством декрементного проведения или редко может им обладать, приводя к появлению тахикардии, которая носит название перманентной узловой. Клинические проявления зависят от  наличия тахикардии, спровоцированной наличием добавочного пути. У некоторых пациентов может проявляться слабость или непереносимость нагрузок, обусловленные снижением сердечного выброса, который связан с высокой частотой сердечных сокращений. Тахикардии, носящие непрерывный характер, вызывают систолическую дисфункцию и объемную перегрузку, которые часто вызывают правостороннюю застойную сердечную недостаточность. Дилатация, которая произошла как следствие гипокинеза из-за аритмии, обратима после лечения нарушений ритма.

Диагностика наличия добавочных проводящих путей включает проведение эхокардиографии и холтеровского мониторинга. В случае если добавочный путь обладает антеградным проведением, типичным признаком будет наличие предвозбуждения желудочков. С точки зрения ЭКГ предвозбуждение желудочков характеризуется наличием синусовой Р волны, за которой следует короткий интервал P-Q (менее 60 мс), широкий комплекс QRS (более 70 мс), на котором выявляется дельта-волна, представляющая собой деполяризацию миокарда желудочков через добавочный путь, в отличие от нормальной деполяризации, которая проводится через систему Гис-Пуркинье.  В случае если добавочный путь обладает ретроградным проведением, возможен запуск аритмии, в механизме которой лежит очаг макрореентри, и она носит название атриовентрикулярной реципрокной тахикардии, характеризующейся увеличенной ЧСС (229±42 уд/мин), регулярными интервалами R-R, наличием Р волны с осью, направленной снизу вверх, коротким интервалом RP' (85±16,8 мс) с соотношением RP'/P'R 0,6±0,18. Холтеровский мониторинг может помочь в случае, если при записи ЭКГ нарушений не выявляется. Типичным будет обнаружение реципрокной тахикардии с пароксизмальным характером проявления.

Методом выбора при лечении тахикардий, обусловленных наличием добавочных путей, является абляция субстрата аритмии. С помощью внутрисердечного картирования устанавливают точную область расположения добавочного пути. Процедура РЧКА представляет собой воздействие, при котором энергия, вырабатываемая катетером в конкретной точке, переходит в тепловую (температура достигает 65 градусов), и это вызывает коагуляционный некроз ткани  и прекращает возможности проведения импульса в области добавочного пути.  Альтернативой РЧКА может быть медикаментозная терапия, которая позволяет частично или полностью контролировать тахикардию. Эффективными антиаритмическими препаратами являются блокаторы натриевых каналов, класс 1 по классификации Вогана-Вильямса. Иногда в лечении могут быть использованы препараты класса 3 (соталол) и класса 4 (дилтиазем). 

Врожденная желудочковая аритмия немецких овчарок

У собак породы  немецкая овчарка может выявляться частное нарушение ритма при отсутствии изменений в структурах сердца. Это нарушение ритма типично характеризуется неустойчивой повторяющейся полиморфной желудочковой тахикардией. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью или с полигенной чертой. У больных собак аритмии встречаются в молодом возрасте, и они сопровождаются высоким риском внезапной смерти. Болезнь обусловлена нарушениями в системе иннервации сердца. Сутью болезни является  нарушение распределения симпатических волокон, особенно выраженное  в передней части межжелудочковой перегородки и некоторых участках свободной стенки левого желудочка. У больных собак  сцинтиграфическое исследование выявляет уменьшение степени развития симпатических окончаний, ответственных  за альфа-1-адренергическую стимуляцию. Эта аномалия системы иннервации сердца вызывает развитие желудочковых нарушений ритма, вызванных триггерной активностью по механизму ранних постдеполяризаций во время брадикардии. К тому же, у этих немецких овчарок обнаруживают нарушения  в распределении ионных каналов Ito , которые в меньшей степени представлены в эпикардиальной области, и это вызывает продление стадии 2 потенциала действия в кардиомиоцитах, что приводит к нарушениям обмена ионов в кальциевых каналах. Выраженность желудочковых аритмий находится под влиянием изменений в автономной нервной системе. Высокий тонус парасимпатической нервной системы, который прерывается действием адреналина в глубокие фазы сна, вызывает появление желудочковых нарушений ритма. Основным клиническим проявлением, связанным с врожденными аритмиями немецких овчарок, является внезапная смерть, которая встречается  у 12–20% пациентов, часто во время сна, рано утром или во время восстановления после физических нагрузок. Обычно внезапная смерть происходит в первые 4–18 месяцев, с максимальной частотой встречаемости в  период с 15–76 недели жизни. В то же время аритмии редко выявляются в первые 12 недель жизни. После 12 недель желудочковые нарушения ритма учащаются, и максимальное проявление наблюдается в период 24–30 недель с постепенным спадом до полного исчезновения к 18 месяцам жизни. Диагноз может быть установлен путем анализа ЭКГ и холтеровского мониторинга. Аритмии типично представлены различным количеством желудочковых экстрасистол, с преимущественной морфологией по типу блокады правой ножки Гиса. Эти экстрасистолы часто организованы в куплеты, триплеты и пробежки полиморфной желудочковой тахикардии. Примерно в 85% случаев желудочковая тахикардия имеет высокую ЧСС (более 300 уд/минуту), она полиморфная, устойчивая и повторяющаяся, в пробежке обычно 15–30 желудочковых комплексов, которые по ЭКГ признакам схожи с пируэтной желудочковой тахикардией (Torsades de pointes), но в то же время у остальных собак встречается устойчивая мономорфная желудочковая тахикардия с меньшей ЧСС, около 200/мин. Полиморфная желудочковая тахикардия является брадикардия-зависимой и типично встречается после удлинения интервалов R–R. С другой стороны, мономорфный вариант желудочковой тахикардии с более низкой частотой встречается после уменьшения продолжительности интервала R–R.

Лечение врожденной аритмии немецких овчарок включает применение антиаритмических препаратов класса 1С (мексилетин) в комбинации с препаратом класса 3 (соталол). Имплантация дефибриллятора-кардиовертера  является лечебной мерой, направленной на снижение риска внезапной смерти.


Назад в раздел