nvc866x136September.png

ВЛИЯНИЕ СТРЕССА НА ВОЗНИКНОВЕНИЕ ИДИОПАТИЧЕСКОГО ЦИСТИТА



Автор (ы):  А.А. МОДЖЕНОК ветеринарный врач ОРИТ, ветеринарная клиника «Миллион друзей», Ярославль
Журнал:  №2 - 2018

УДК 619:616-089.5.


Ключевые слова: идиопатичсекий цистит, стресс, конртикостероиды, гипоталамо-гипофизарно-надопочечниковая система
Аннотация
В статье кратко описывается влияние стрессовых гормонов гипоталамо-гипофзарно-надопочечниковой системы на возникновение
воспаления в ранее интактном мочевом пузыре.
Summary
The article briefly describes the influence of stress hormones of the hypothalamic-hypopharyn-adrenal system on the onset of inflammation
in an earlier intact bladder

Сокращения: АКТГ – адренокортикотропный гормон; МР – минералокортикоидный рецептор; КРФ – кортикотропин-релизинг фактор; ГГН – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый; УРК – урокортин; ИЦК – идиопатический цистит кошек; мРНК – матричная РНК

 Введение

Идиопатический цистит (ИЦ), как правило, не ассоциирован с первичной патологией мочевого пузыря, хотя при этом выявляются дисфункции иммунной, центральной и периферической нервных систем. Из-за отсутствия патологии идиопатический цистит часто диагностируют путем исключения. Высокая степень коморбидности симптоматики ИЦ и других функциональных болевых расстройств осложняет определение соответствующей стратегии лечения. В гуманной медицине было доказано, что хронический стресс в начале жизни увеличивает вероятность развития ИЦ, а острый стресс может вызвать и увеличить тяжесть симптомов. В этой статье рассмотрим патофизиологические аспекты формирования воспаления и боли в ранее интактном мочевом пузыре и влияние стресса на проявление и тяжесть симптомов идиопатического цистита.

1.    Центральное и периферическое регулирование пути стресса

Стресс может иметь дихотомическое влияние на сигнал боли. В случае острого стресса это влияние можно использовать для уменьшения восприятия боли, что называется стресс-индуцированной гипоальгезией. Однако, когда стресс становится хроническим, повышенная циркуляция глюкокортикоидов и нарушение работы систем регулирования контроля пути стресса может инициировать или увеличивать восприятие боли [1].


Рис. 1 Острый стресс индуцирует активацию парвоцеллюлярных нейронов в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, синтез и высвобождение КРФ, аргинина и вазопрессина (AVP) в систему гипофизарного портала. КРФ и вазопрессин достигают передней доли гипофиза, и синергически способствуют высвобождению АКТГ, который будет действовать в коре надпочечников для производства глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды действуют с отрицательной обратной связью на петлю регуляции в гипоталамусе и переднем гипофизе, чтобы прекратить производство КРФ и AКТГ, а также на более высоких лимбических структурах, включая миндалину и гиппокамп, которые соответственно активируют и ингибируют гипоталамус. Периферийный выпуск кортикотропин-релизинг фактора также действует на тучные клетки и кишечные нейроны [1].

Кортикотропин-релизинг фактор (КРФ) является основным инициатором стрессового ответа в мозге – в первую очередь, в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, центральном ядре миндалин и ядре Баррингтона (центре мочеиспускания в мосте мозга) [1].

В стрессовых условиях КРФ, аргинин и вазопрессин секретируются из паравентрикулярного ядра и проходят через портальные вены гипофиза, достигают кортикотрофов переднего гипофиза и индуцируют высвобождение АКТГ. Системная циркуляция АКТГ индуцирует синтез и секрецию глюкокортикоида из коры надпочечников. Высвобождение глюкокортикоидов индуцирует общее подавление иммунитета посредством ингибирования воспалительных клеток и медиаторов воспаления, а также способствует отрицательной обратной связи внутри гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы, путем подавления производства КРФ и АКТГ [1].

Глюкокортикоидная обратная связь проходит через 2 рецептора, которые являются относительно медленными и влияют на долгосрочные изменения в транскрипции гена. Минералокортикоидный рецептор (МР) обладает высоким сродством к глюкокортикоидам (даже при базальных уровнях выделения глюкокортикоидов) и был предложен в качестве посредника тонико-проактивной обратной связи в ГГН системе. [1]

Глюкокортикоидный рецептор (ГР) имеет меньшее сродство к глюкокортикоидным рецепторам, чем МР, и предлагается в качестве посредника обратной связи ГГН системы при остром и хроническом стрессе. В дополнение к относительно медленной геномной регуляции связывания глюкокортикоидов есть сведения о быстром не геномном действии глюкокортикоидов на мембрану. Рецептор (еще не идентифицированный, но считается, что глюкокортикоидный) связывает глюкокортикоид и инициирует внутриклеточный сигнальный каскад, что приводит к эндоканнабиодному синтезу. Последущее высвобождение эндоканнабиоида уменьшает высвобождение постсинаптического глутамата, тем самым уменьшая нейронную активность парвоцеллюлярных нейронов [1].

Модуляция ГГН оси происходит через g-белок-связывающие КРФ рецепторы, КРФ-1 и КРФ-2. КРФ и родственный ему урокортин 1-3 (УРК) связывают два КРФ рецептора с различным сродством.


Рис.2. Видно, что КРФ (CRF) и связанный с ним УРК1(Ucn1) действуют через систему с двумя рецепторами для регулирования ГГН системы. Активация КРФ рецептора 1-го типа происходит через КРФ или УРК, а активация КРФ рецептора 2-го типа происходит через все три УРК. Было показано, что активация КРФ рецептора 1-го типа повышает тревожное состояние грызунов, а также усиливает перистальтику толстой кишки и гиперчувствительность. Напротив, активация КРФ рецептора 2-го типа значительно проявляется как нейролептическая и может усиливать гипертонус мочевого пузыря и его гиперактивность. Было показано, что активация КРФ рецептора 2-го типа ингибирует активацию КРФ рецептора 1-го типа и активация глюкокортикоидов или минералокортикоидов может ингибировать производство и передачу КРФ [1].

Через делецию (удаление) генов и фармакологические исследования выявлена противоположность ролей КРФ-1 и КРФ-2. Делеция или фармакологическая блокада КРФ-1 в значительной степени нейролептическая, в результате чего значительно возрастает тревожное поведение. Напротив, удаление или блокада КРФ-2 значительно улучшает поведенческие показатели тревоги, а также предотвращает возврат системы ГГН в гомеостатическое состояние после стрессового события [1].

Лимбические структуры, включая миндалину и гиппокамп, обеспечивают нисходящий регуляторный вход в ГГН систему через интернейроны, которые проектируют КРФ (рис.1) При нормальных условиях амигдала и гиппокамп стимулируют и ингибируют образование/секрецию КРФ из паравентрикулярного ядра, соответственно, работают в оппозиции друг к другу, чтобы контролировать активацию ГГН системы. При воздействии хронического стресса глюкокортикоиды активируют ГК рецепторы на миндале для увеличения производства КРФ на миндалевидном теле, которое, в свою очередь, увеличивает КРФ в паравентрикулярном ядре и, впоследствии, усиливает продукцию глюкокортикоидов. Выработанные глюкокортикоиды повышают производство КРФ в миндалевидном теле и КРФ могут быть заблокированы антагонистами ГР или КРФ-1 [1].

В гиппокампе воздействие хронического стресса может вызвать уменьшение экспрессии ГК и ГК резистентность к лигандному связыванию, что уменьшает степень нисходящего торможения в паравентрикулярных ядрах и, в свою очередь, увеличивает выброс КРФ и продукцию глюкокортикоидов [1].

Активация ГГН системы в нисходящем направлении также влияет на нейроиммунную функцию (рис.1). Одним из основных участников этого каскада является тучная клетка –высокогранулированная, полученная из клетки, которая содержит многочисленные цитокины, протеазы, гистамин и другие сильные болевые медиаторы. Тучные клетки отлично реагируют на активацию ГГН системы, поскольку они высвобождают пять изоформ рецептора КРФ-1, одну изоформу КРФ-2, и содержат одно из крупнейших периферийных хранилищ КРФ, обнаруженных у человека. В отличие от аллергических и/или анафилактических ответов тучных клеток, которые обычно появляются при полном высвобождении внутриклеточных гранул, стресс может вызвать «активацию тучных клеток», что означает выделение цитокинов или факторов роста в отсутствие частичной или полной дегрануляции. Близкое нахождение тучных клеток с чувствительными нервными окончаниями и связанной сосудистой сеткой, активирует сенсибилизацию и потерю эндотелия, соответственно [1].

Интересно, что в гуманной медицине выделяют значительное количество пациентов с ИЦ и синдромом раздраженного кишечника, которые в раннем возрасте переживали значимый стресс.

Было проведено исследование на моделях грызунов неонатальной материнской изоляции (НМИ), которая включает удаление крысят с их плацентой в течение установленного периода после родов. Эти модели были использованы в течение последних двух десятилетий для изучения результатов раннего стресса. Тревожное поведение и продолжительное выделение AКТГ и кортикостерона после стрессового события значительно увеличивалось у грызунов. Соответственно, вырос базальный уровень производства КРФ-1 в паравентрикулярном ядре и миндалине у крыс с НМИ; однако производство КРФ-1 в паравентрикулярном ядре, как показано, либо оставался высоким, либо значительно уменьшался после острого стресса. Лимбическая обратная связь в ГГН системе через КРФ и ГР были также нарушены у грызунов с неонатальной материнской сепарацией. В частности, экспрессия КРФ-2 в миндалине была значительно уменьшена на базальном уровне и увеличилась после острого стресса у крыс с НМИ, и стала значительно выше максимального выраженного уровня. Было обнаружено, как в гиппокампе КРФ-1 увеличился у крыс с НМИ, как до, так и после острого стресса, тогда как экспрессия ГР была значительно снижена у крыс с НМИ. В общем, неонатальная материнская сепарация в значительной степени увеличивает активацию ГГН системы и приводит к подобному тревожному поведению, непосредственно влияя на экспрессию гена в гипоталамусе, а также нарушая регулирование лимбических структур [2-8].

Существует исследование, проведенное Jodi L. Westropp и коллегами, целью которого было определить влияние стресса у кошек с идиопатическим циститом (ИЦК) путем оценки проницаемости мочевого пузыря, функции симпатической нервной системы и соотношения кортизола: креатинина в моче в периоды стресса и после обогащения окружающей среды. В исследовании приняли участие 13 кошек с ИЦК и 12 здоровых кошек. Кошки, подвергнутые острой стадии умеренного стрессора в течение 8 дней получали 4 инъекции флуоресцеина. Концентрации флуоресцеина в сыворотке определяли и сравнивали с концентрациями контрольных образцов для оценки проницаемости мочевого пузыря, а соотношение мочи кортизол/креатинин сравнивали для оценки функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГН, НРА). Концентрации плазменных катехоламинов анализировали в подгруппе кошек. После 8 дней умеренного стресса кошек перемещали в обогащенную среду, и тесты повторяли через 21 день. Оценивая результаты исследований было выяснено, что концентрации флуоресцеина в сыворотке были достоверно выше у кошек с ИЦК во все моменты времени. У кошек, у которых были определены концентрации катехоламина в плазме, концентрации дигидроксифенилаланина, норадреналина и дигироксифенилгликоля были значительно выше у кошек с ИЦК во все моменты времени, тогда как различий в отношении мочи кортизол/креатинин между группами не наблюдалось. Таким образом сделан вывод, что кошки с ИЦК, по-видимому, изменили проницаемость мочевого пузыря, особенно в период начального стресса. Увеличение концентрации дигидроксифенилаланина в плазме предполагает, что может быть вызвано стрессом повышение активности тирозингидроксилазы, которая катализирует скорость, ограничивающую стадию синтеза катехоламина. Напротив, никаких эффектов стресса на отношение кортизол/креатинин не наблюдалось, что свидетельствует о диссоциации между симпатической нервной системой и реакцией ГГН системы на стресс [7].

Имеются результаты исследований, которые продемонстрировали главенствующую роль NK1-рецепторов (NK1R) в антиген-индуцированном цистите. Для исследований использовали группы от 10 до 12-ти недельных самок NK1R-/-и дикого типа. В отличие от мышей, которым вводили физиологический раствор, инстилляция ЛПС в мочевой пузырь мышей дикого типа приводит к воспалению, которое характеризуется отеком и инфильтрацией воспалительными клетками. Напротив, у мышей, в мочевых пузырях которых обнаруживались NK1R не был зафиксирован воспалительный ответ на ЛПС, несмотря на способность ЛПС индуцировать повреждения уротелиальной клетки. Аналогичные результаты были получены с мышами дикого типа, у которых была установлена воспалительная реакция на внутрипузырную инстилляцию субстанции Р, что видно в окраске гематоксилин-эозином и по Гимза. NK1R не смог дать воспалительный ответ на субстанцию Р с уменьшенным числом мигрирующих воспалительных клеток, представляющих видимые резидентные тучные клетки. В итоге: данные результаты сообщают об обязательной роли NK1R в антиген-индуцированном цистите иными провоспалительными медиаторами [8].

Стресс может влиять на целостность люминального барьера во внутренних органах; например, подавление мРНК, кодирующей плотный соединительный белок окклюдин в желудочно-кишечном тракте опосредуется медиаторами стресса. Целостность уротелия мочевого пузыря при идиопатическом цистите/синдроме болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП) также ставится под сомнение. При анализе микрочипов из ткани мочевого пузыря с (ИЦ/СБМП) выявлено снижение регуляции генов для уротелиальных плотных соединительных белков и положительная регуляция генов, участвующих в воспалительной реакции. Уровни транскрипции провоспалительных цитокинов также увеличиваются в мочевом пузыре с ИЦ/СБМП. Повышенный воспалительный ответ может быть связан с дисфункцией мочеточников, так как многие компоненты метаболитов мочи, такие как калий, которые высоко концентрированы в моче, токсичны для выстилающей ткани. Изменения проницаемости также могут быть связаны с нарушением защитных гликозаминогликанов (ГАГ), которые выстилают просветную поверхность уротелия. Внутрипузырное введение гликозаминогликанов в качестве лечения ИЦ/СБМП дало неоднозначные результаты. Кроме того, клиническая значимость уротелиальной проницаемости в ИЦ/СБМП остается спорной. Наконец, роль тучных клеток в ИЦ/СБМП была исследована несколько десятилетий. Несколько независимых исследований в гуманной медицине подтвердили, что инфильтрация тучными клетками увеличивается при биопсии ткани мочевого пузыря пациентов с ИЦ/СБМП. Эти наблюдения были сопоставлены с повышенным высвобождением гранулоцитов, экспрессией IL-6, гистамина и фактора внутри стенки мочевого пузыря. Повышенный фактор роста нервной ткани, гистамин и уровень провоспалительного цитокина в сыворотке пациента, образцах мочи и повышенная концентрация вещества Р найдены в биоптате. Секретируемые медиаторы могут привести к активации каналов транзиторного потенциала (TRP-каналы), хроническая активация которых может стимулировать сенсибилизацию. Паракринная функция тучных клеток включает в себя активаторы, которые сенсибилизируют транзиторный рецепторный анкилоидный потенциал (TPRA) и транзиторный рецепторный ванилоидный рецептор (TPRV) in vivо и, вероятно, способствует развитию хронической функциональной боли. Кроме того, стресс ранней жизни увеличил экспрессию белка TRPA в мочевом пузыре, тогда как экспериментальный цистит индуцировал TRPA1, но не TRPV1- зависимую гипералгезию. Выделенные рецепторы метаботропного глутамата были гиперчуствительны, главным образом, в мочевом пузыре, а не в пояснично-крестцовом отделе спинного мозга, мышей с индуцированным циститом [1].

Обсуждение

На нашем собрании обсуждался данный механизм в рамках клинического понимания развития боли у пациентов с идиопатическим циститом. Исходя из этого механизма, можно использовать для лечения таких пациентов препараты для контроля стресса (например, амитриптилин), НПВС для контроля воспалительной реакции и ингибиторы субстанции Р (габапентин как препарат с доказанной фармакодинамикой, маропитант – обсуждаемо) и улучшение среды обитания, снижение внешних стресс провоцирующих факторов.

Литература

1. Theodore J. Price, Gregory Dussore. Progress in molecular biology and translation science. 2015.

2. Aisa B, Tordera R, Lasheras B, Del Rio J, Ramirez MJ. Effects of maternal separation on hypothalamic-pituitary-adrenal responses, cognition and vulnerability to stress in adult female rats. Neuroscience. 2008;154:1218–1226.

3. Ladd CO, Huot RL, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, Plotsky PM. Long-term adaptations in glucocorticoid receptor and mineralocorticoid receptor mRNA and negative feedback on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis following neonatal maternal separation. Biol Psychiatry. 2004;55:367–375.

4. Plotsky PM, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, Caldji C, Sharma S, Meaney MJ. Longterm consequences of neonatal rearing on central corticotropin-releasing factor systems in adult male rat offspring. Neuropsychopharmacology. 2005;30:2192–2204.

5. Romeo RD, Mueller A, Sisti HM, Ogawa S, McEwen BS, Brake WG. Anxiety and fear behaviors in adult male and female C57BL/6 mice are modulated by maternal separation. Horm Behav. 2003;43:561–567.

6. Desbonnet L, Garrett L, Daly E, McDermott KW, Dinan TG. Sexually dimorphic effects of maternal separation stress on corticotrophin-releasing factor and vasopressin systems in the adult rat brain. Int J Dev Neurosci. 2008;26:259–268.

7. O’Malley D, Dinan TG, Cryan JF. Neonatal maternal separation in the rat impacts on the stress responsivity of central corticotropin-releasing factor receptors in adulthood.

8.  American Journal of Veterinary Research April 2006, Vol. 67, No. 4, Pages 731-736

9. BMC Urology 2007, 7:7 Published: 22 May 2007.

 




Назад в раздел