Автор (ы):  Н.В. Митрохина, к.в.н., ветеринарный врач-патоморфолог, заведующая ветеринарным центром патоморфологии и лабораторной диагностики доктора Митрохиной
Журнал:  №1 - 2019

Аннотация

Лимфома мелких домашних животных является часто встречающейся патологией и, во многих случаях, назначение специфического лечения, позволяет продлить качественный срок жизни животного. Прогнозы заболевания и назначаемая терапия зависят от гистогенеза опухоли и ее иммунофенотипа. Целью статьи явилось описание различных морфологических вариантов лимфом и описание специфических микрочерт для понимания биологии их поведения, клинического проявления и прогнозирования течения данного заболевания.

Summary

Lymphoma of small Pets is a common pathology and, in many cases, the appointment of specific treatment, allows you to extend the quality of life of the animal. The prognosis of the disease and the prescribed therapy depend on the histogenesis of the tumor and its immunophenotype. The aim of the article was to describe various morphological variants of lymphomas for understanding the biology of their behavior, clinical manifestations and prognosis.

Введение

Лимфатические узлы, костный мозг, селезенка, тимус являются органами кроветворения. Скопления лимфоидной ткани в органах и лейкоциты являются частью лимфатической системы. Последняя представлена разветвленной сетью лимфатических сосудов, прерывающихся по ходу лимфатических узлов. Лимфатические сосуды образуют систему лимфатических капилляров, являющихся корнями лимфатической системы в органах. Они пронизывают все органы кроме головного и спинного мозга, паренхимы селезенки, клубочков почки, слизистых оболочек, хрящей, склеры, хрусталика, плаценты. Таким образом, все органы и ткани многоклеточного организма содержат в той или иной мере развитую лимфоидную ткань. Лимфоидная клетка является источником развития лимфомы. Наличие лимфоидных клеток во всех тканях организма является причиной отсутствия органной тропности данного заболевания.

В зависимости от места возникновения и характера опухолевого роста, особенностей развития и клинических проявлений, лимфопролиферативные заболевания разделены на острые и хронические лейкозы и лимфомы, которые первоначально имеют внекостномозговую локализацию (лимфатический узел, селезенка, кожа, лимфоидная ткань слизистой оболочки желудка и т.д.). Рост опухоли может сопровождаться инфильтрацией костного мозга и лейкемизацией. Проблема систематизации злокачественных лимфом находит свое отражение в различных классификациях. Известно, что с 1925 г. их было предложено более 25. Ветеринарные классификации несовершенны и просты, в то время как усложнение классификаций лимфоидных опухолей отражает прогресс в понимании биологии и характера течения этих заболеваний. Существуют морфологически сходные формы лимфопролиферативных заболеваний, но отличающиеся по клинической картине, тактике и результатам лечения. С другой стороны, идентичные клинические и лабораторные данные могут наблюдаться при различных нозологических формах лимфом. Поэтому крайне необходимо совершенствовать существующие классификации лимфопролиферативных заболеваний, которые основаны на морфологических признаках опухолевой ткани и ее иммунофенотипе.

Анатомо-морфологические классификации лимфом

Наиболее часто встречающиеся лимфопролиферативные заболевания мелких домашних животных – это лимфомы из Т- или В-лимфоцитов. Причем, и те и другие могут происходить как из зрелых клеток, так и из клеток-предшественников. Значительно реже выявляется фолликулярная лимфома, плазмоцитома и гистиоцитарные опухоли. Существуют различные анатомические формы лимфомы:

– алиментарная лимфома. Характеризуется неопластическим поражением (как диффузным, так и очаговым) всех слоев стенок желудка и кишечника и/или мезентериальных лимфоузлов. Наблюдается преимущественно у старых кошек.

– медиастинальная лимфома. Характеризуется поражением тимуса и средостенных лимфоузлов, чаще всего вовлекаются в процесс передние и задние средостенные лимфоузлы. Данная форма практически всегда сопровождается плевральным выпотом. Встречается преимущественно у молодых животных.

– мультицентрическая лимфома. Характеризуется поражением поверхностных лимфоузлов с/без вовлечения печени и селезенки.

– экстранодулярная лимфома. Характеризуется поражением разных органов – почек, глаз, носа, центральной нервной системы, кожи.

Любая из этих анатомических форм лимфомы может иметь как Т, так и В-клеточную дифференцировку, может развиваться как из клеток предшественников, так и из зрелых лимфоцитов. Гистологическая классификация лимфом основана на разделении Т и В-клеточных форм. Так, по литературным данным в 75% случаев встречается В-клеточный иммунофенотип, а при медиастинальной форме, преимущественно Т-клеточный. Клиническая картина и прогнозы заболевания связаны линейной принадлежностью опухоли, т.е. с ее Т или В-клеточным происхождением. По клиническому течению различают индолентные и агрессивные формы лимфом. Индолентные лимфомы характеризуются медленным, благоприятным течением, длительно не требуют специфического лечения. Агрессивные формы характеризуются быстрым прогрессированием опухоли с выраженной клинической картиной и требуют немедленного лечения. Окончательный диагноз ранее устанавливали на основании гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов ткани опухоли или пораженного органа.

Морфологическая характеристика лимфом

В основе гистологического исследования биопсий лимфатических узлов, как и всех других органов и тканей, лежит детальное исследование тканевой структуры (архитектоники) и клеточного состава биоптата. Гистологическое исследование препаратов, окрашенных гематоксилином–эозином, позволяет отнести исследуемую опухоль лимфоидной ткани к одной из групп лимфом, объединенных выраженным морфологическим сходством.

Признаки, объединяющие лимфомы в группы сходного гистологического строения:

1) пролиферация бластных клеток,

2) диффузная пролиферация мелких клеток,

3) диффузная пролиферация крупных клеток,

4) фолликулярный рост лимфоидной ткани,

5) анапластическая морфология лимфоидных клеток,

6) диффузная полиморфноклеточная лимфоидная пролиферация.

Диффузная пролиферация лимфоидных клеток с бластной морфологией характеризуется замещением ткани лимфатического узла или другого органа мономорфным пролифератом из клеток среднего размера (в 1,5–2 раза больше ядра малого лимфоцита). Ядра этих клеток округлые, правильной формы или с неровными контурами. Цитоплазма может быть различима в виде узкого базофильного ободка. Много фигур митозов. Ключевым признаком, определяющим бластную морфологию опухолевых клеток, является строение ядра. Гетерохроматин в ядрах имеет однородное пылевидное, зернистое или мелкоглыбчатое строение. В некоторых случаях отчетливо видно сетчатое и нежно петлистое строение хроматина, имеющего вид тонких нитей. Гетерохроматин равномерно распределен по всему объему ядра. Ядра содержат 1–3 небольших полиморфных нуклеолы. К опухолям подобного строения относятся лимфобластные лимфомы из клеток, предшественников В-лимфоцитов, лимфобластные лимфомы из клеток-предшественников Т–лимфоцитов.

Гистологическое исследование не позволяет дифференцировать лимфобластные лимфомы, отличающиеся своей принадлежностью к В- или Т-клеточной линии. Для данной задачи используется иммуногистохимический метод с определением белков CD3 и PAX5.

Рис. 1. Диффузная пролиферация лимфоидных клеток с бластной морфологией. Окраска гематоксилином и эозином, х 200

Рис. 2. Тот же препарат, иммунофенотипирование CD3 – выраженная экспрессия, что определяет ткань как опухоль Т-клеточной линии

Диффузная пролиферация мелких лимфоидных клеток практически не оставляет сомнений в опухолевой природе процесса при достаточном объеме исследуемой ткани. В подавляющем большинстве случаев опухоли диффузного строения из мелких клеток имеют Т-клеточный фенотип, очень редким исключением может быть Т-пролимфоцитарный лейкоз.

Рис. 3. Диффузная пролиферация мелких лимфоидных клеток в слизистой оболочке желудка. В-клеточная линия. Окраска гематоксилином и эозином, х 200

Фолликулярный рост лимфоидной ткани означает В-клеточную природу опухолевого или гиперпластического процесса, поэтому для установления диагноза в иммуногистохимическом исследовании с антителами к В-линейным антигенам, строго говоря, нет необходимости. Опухолевые фолликулы при фолликулярных лимфомах обнаруживаются во всех анатомических зонах исследуемой ткани. Фолликулы чаще имеют однообразную форму и примерно одинаковые размеры, чем отличаются от реактивных фолликулов при гиперпластических процессах в лимфатических узлах. Вообще, при поражении лимфатического узла фолликулярной лимфомой, основная задача, которая стоит перед морфологом – это дифференциальная диагностика опухолевого процесса от реактивного лимфаденита. Опухолевые фолликулы имеют ряд отличий от реактивных. Опухолевые фолликулы не окружает слой малых лимфоцитов, называемый зоной мантии. Четкие концентрические слои малых лимфоидных клеток – признак, характерный для гиперпластического процесса. Центроциты и центробласты образуют довольно однородную смесь и для опухолевых фолликулов поляризация строения нехарактерна. Митотическая и пролиферативная (Ki,67) активность клеток фолликулярной лимфомы обычно невелика, почти всегда она меньше, чем в реактивных фолликулах.

Рис. 4. Опухолевый лимфоидный фолликул. Окраска гематоксилином и эозином, х 100

Диффузная полиморфноклеточная опухолевая лимфоидная пролиферация при первичной локализации в лимфатических узлах в большинстве случаев связана с Т-клеточной лимфомой. Вполне специфичными для предварительного гистологического диагноза следует считать следующие морфологические признаки принадлежности лимфом полиморфноклеточного строения к Т-клеточному типу:

1) диффузный характер роста лимфомы с поражением в начальных стадиях развития опухоли паракортикальной зоны;

2) гнездный вид расположения опухолевых клеток с образованием групп, разделенных тонкими пучками коллагеновых волокон,

3) широкие вариации размеров и формы ядер, отсутствие клеток с расщепленными ядрами,

4) клетки лимфомы имеют светлую цитоплазму с четкой мембраной, иногда образуя рисунок «булыжной мостовой».

Рис. 5. Диффузная полиморфноклеточная опухолевая инфильтрация при Т-клеточной лимфоме в ткани лимфатического узла. Окраска гематоксилином и эозином, х400

 

Следует помнить, что в некоторых случаях особенности гистологического строения опухоли лимфоидной ткани, неоднозначность результатов, полученных в результате иммунофенотипирования или аберрантный иммунофенотип опухолевых клеток, делают невозможной верификацию диагноза лимфомы.

Агрессивные и индолентные лимфомы

Как было сказано выше, основная задача определения линейной принадлежности лимфом – это определение ее злокачественного потенциала и, следовательно, прогнозирование течения и исхода заболевания. Какие же лимфомы являются индолентными? Классификация лимфом ВОЗ не включает термин «индолентные лимфомы». Это клинический, а не патологический термин, определяющий те лимфомы, которые имеют тенденцию расти и распространяться медленно и сопровождаются рядом определенных симптомов. Индолентными лимфомами считаются В-клеточные опухоли: лимфоцитарная, фолликулярная и Т-клеточные: грибовидный микоз, ангиоиммунобластная лимфома.

Хотя конкретные подтипы могут иметь свои особенности, практически у всех подформ индолентных лимфом есть много общих черт. Могут развиваться признаки кишечной непроходимости вследствие внутрибрюшной лимфаденопатии; забрюшинная локализация конгломерата лимфатических узлов может проявляться в виде обструктивной уропатии. Поражение паховых ЛУ может вызывать компрессию венозной системы с тромбозом глубоких вен. Экстранодальные проявления возникают часто и могут поразить любой орган. Симптомы могут быть неспецифическими или связанными с вовлечением той или иной зоны. У многих пациентов индолентная лимфома протекает бессимптомно.

Агрессивные формы лимфом отличаются, напротив, быстрым течением и генерализацией, неблагоприятными прогнозами.

Наиболее распространенными вариантами агрессивных лимфом являются диффузная В-крупноклеточная, мантийноклеточная, первичная медиастинальная. Клиническая симптоматика агрессивных лимфом зависит от локализации патологического процесса, морфологической формы опухоли и клинической стадии заболевания. Соответственно, клинические проявления индолентных и агрессивных лимфом могут не отличаться. Таким образом, гистологическое и иммуногистохимическое исследования являются обязательными в алгоритме обследования пациентов с подозрением на лимфопролиферативное заболевание.

Выводы

1.      Лимфопролиферативные заболевания являются часто встречающимися у мелких домашних животных, имеют полиморфную клиническую картину и разнообразную симптоматику,

2.      Лимфомы различаются по морфологическому строению и иммунофенотипу, что находит отражение в скорости распространения опухолевого процесса, течении и прогнозировании заболевания,

3.      Лимфомы условно разделяют на агрессивные и индолентные, отличающиеся по характеру течения и прогнозам,

4.      Для диагностики лимфом необходимо применение гистологического и иммуногистохимического исследования, поскольку гистологический метод является специфическим только для некоторых морфологических вариантов лимфом.

 

Литература

1. К. Hittmairand coil. - Feline alimentary lymphosarcoma. The European Journal of companion animal practice. Vol.XI-(2)-October 2001.

2. David M. Vail, E. Gregory Mac Ewen.- Feline lymphoma and leukemia.- Small animal clinical oncology, 2001.

3. Hans Lutz and Regina Hofman.- Feline leukemia virus infection, pathogenesis, diagnosis and vaccination.- 47. Annual Congress of the FK-DVG, 2001.

4. Мазуров В.И., Криволапов Ю.А., «Классификация лимфом. Морфология, иммунофенотип, молекулярная генетика неходжкинских лимфом», Практическая онкология, т 5, №3, 2004.

5. Петров СВ, Райхлин НТ Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека, 4-е изд., Казань, 2012.

6. Пономарева О.В., Ганул А.В., «Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения», Онкология, Т 16, №3, 2014.

7. Поддубная И.В., «Лечение индолентных неходжкинских лимфом», Практическая онкология, Т 5, №3, 2004.

8. Джалилов А.Ф., «Неходжкинские лимфомы: основы классификации и иммуноцитохимической диагностики», Онкология, Т 15, №4, 2015.

Назад в раздел