РАНДОМИЗИРОВАННОЕ, СЛЕПОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ОКЛАЦИТИНИБА И ЦИКЛОСПОРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДОМАШНИХ СОБАК
РАНДОМИЗИРОВАННОЕ, СЛЕПОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ОКЛАЦИТИНИБА И ЦИКЛОСПОРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДОМАШНИХ СОБАК
Еще фото

Автор (ы):  Питер Р. Литтл*, Вики Л. Кинг, Кайл Р. Дэвис*, Салли Б. Косгроув и Майкл Р. Стеджеманн
Организация(и):  Отдел научных разработок и исследований, Зоэтис, 45 Поплар Роуд, Парквилль, Штат Виктория, 3052, Австралия; Отдел научных разработок и исследований, Зоэтис, 333 Портэдж Стрит, Каламазу, Штат Мичиган, 49007, США; Отдел научных разработок и исследований, Зоэтис, Меркуриустраат 20, 1930, Завентем, Бельгия
Журнал:  №4 - 2016

на правах рекламы


Обоснование
Циклоспорин одобрен для лечения атопического дерматита (АД) у собак и имеет доказанную безопасность и эффективность. Плацебо-контролируемые исследования характеризуют оклацитиниб как безопасную и эффективную альтернативную терапию.

 Гипотеза/Цели
Оценить эффективность и безопасность оклацитиниба по сравнению с циклоспорином для контроля АД в рандомизированном, слепом клиническом исследовании, с независимым тестом на сравнительную эффективность на 28-й день.

 Животные
В исследовании участвовали 226 собак, принадлежащих частным клиентам, с историей АД из 8 различных клиник.

 Методы
Зарегистрированные животные были случайно распределены для получения перорально оклацитиниба (0,4–0,6 мг/кг 2 раза в день в течение 14 дней, затем 1 раз в день) или перорально циклоспорина (3,2–6,6 мг/кг один раз в день) в течение 12 недель. Владельцы оценивали зуд, используя расширенную визуальную аналоговую шкалу (VAS), и ветеринарные врачи оценивали дерматит, используя Индекс степени тяжести собачьего атопического дерматита (CADESI)-02.

Результаты
На 1, 2, 7, 14, 28, 56 и 84-й день процентное снижение зуда по сравнению с исходными значениями, по данным владельцев, изменилось в группе оклацитиниба с 25,6 до 61,0% в сравнении с 6,5 до 61,5% в группе циклоспорина, различия были статистически значимы во всех временных точках вплоть до 28-го дня. На 56-й день собаки, получавшие циклоспорин, показали такое же снижение зуда, как и собаки, получавшие оклацитиниб. На 14-й день процентное снижение по сравнению с исходными значениями CADESI-02 было значительно выше в группе оклацитиниба (58,7%), чем в группе циклоспорина (43,0%). В три раза больше нежелательных явлений, относящихся к проблемам ЖКТ, было отмечено в группе циклоспорина, по сравнению с группой оклацитиниба.

Выводы и клиническое значение
В этом исследовании по лечению АД собак, оклацитиниб начинал действовать быстрее и имел меньшую частоту проявления желудочно-кишечных нежелательных явлений по сравнению с циклоспорином.

Введение
АД является распространенным хроническим аллергическим заболеванием кожи у собак, вызываемым аллергенами внешней среды. Кожный зуд, связанный с АД собак, является частой жалобой при приеме у врача общей практики или в специализированных референсных клиниках [1]. АД собак является многофакторным состоянием, в которое вовлечены кожные дендритные клетки, Т-лимфоциты, множество других клеток и измененная функция барьера кожи в очаге заболевания2. Аллергены из внешней среды, проникая через кожный барьер, вызывают сложную иммунологическую реакцию, с высвобождением множества различных цитокинов, которые, в свою очередь, запускают процесс воспаления кожи; и механизмы нервной системы, запускающие непрекращающийся цикл зуда [2].
Руководства по лечению АД собак были подготовлены Международным комитетом по аллергическим заболеваниям животных (ICADA) [3]. Наиболее эффективными методами лечения, основанными на систематических обзорах, являются: противовоспалительные средства, в том числе мазевые и пероральные глюкокортикоиды, циклоспорин для орального применения с мазью такролимус; антибактериальная терапия для лечения вторичных бактериальных или грибковых инфекций; купание нераздражающим шампунем и аллергенспецифическая иммунотерапия [3,5]. Не существует универсального протокола лечения, и протокол лечения АД собак нужно адаптировать индивидуально для конкретных случаев на основании ответа на терапию, возможности неблагоприятных эффектов, соблюдения владельцем протокола лечения и стоимости препаратов.
Циклоспорин (Атопика®; Новартис Энимал Хэлз) одобрен для лечения АД собак с суточной дозой 5 мг/кг перорально (диапазон 3,1–6,7 мг/кг)6. Имеется достаточно доказательств эффективности орального циклоспорина для достижения удовлетворительного клинического улучшения, лечение может занять 4–6 недель [4,7,8]. Могут наблюдаться побочные эффекты желудочно-кишечного характера; в систематическом обзоре клинических испытаний с участием циклоспорина рвота и понос были отмечены с частотой встречаемости 25 и 15%, соответственно [7].
Ингибитор янус-киназы (JAK), оклацитиниб (Апоквель®; Зоэтис Инк), утвержден в ряде стран для контроля/лечения зуда, связанного с аллергическим дерматитом и контроля/лечения АД собак в возрасте >12 месяцев [9,10]. Оклацитиниб является специфическим веществом, селективно ингибирующим ключевые пути стимуляции зуда и кожного воспаления; и JAK-1 – сигнализатора интерлейкина-31, цитокина, в частности [11, 13]. Эффективность и безопасность оклацитиниба были продемонстрированы в плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях на собаках домашнего содержания [14,15]. Настоящее рандомизированное, клиническое исследование было проведено с целью изучения эффективности и безопасности оклацитиниба по сравнению с циклоспорином для контроля АД у собак.

 Материалы и методы
Общие данные
Семь врачей для 84-дневного исследования зарегистрировали 226 домашних собак с историей хронического несезонного АД. Исследование было проведено в соответствии с законами по защите животных, регулирующими правила ухода за животными и использование их в научных целях. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этическому обращению с животными. Исследование было проведено в соответствии с надлежащей клинической практикой16, от владельца каждой участвующей собаки было получено письменное информированное согласие. Подробное описание методов, используемых в данном исследовании, в частности, критерии включения, критерии исключения, запрещенные и условно разрешенные сопутствующие лекарственные препараты (в том числе время отмены препарата), были описаны в предыдущих исследованиях15; краткое описание методов и ключевых отличий приведено ниже.

Дизайн и продолжительность исследования
Данное положительно-управляемое слепое исследование по схеме случайных полных групп было проведено в восьми исследовательских центрах в Австралии. Каждое животное являлось статистической единицей и распределялось по группам в каждой клинике в порядке поступления. Предполагаемый срок исследования для каждой зарегистрированной собаки был 84 ± 2 дня. Циклоспорин использовался в качестве положительного контроля. За основной показатель эффективности были приняты: процентное снижение от исходных значений степени выраженности зуда, по оценке владельцем и изменение индекса степени тяжести собачьего АД (CADESI)-02, по оценке ветеринарными врачами. Обе оценки включали тест на сравнительную эффективность на 28-й день. Для сравнительной эффективности оклацитиниба по сравнению с циклоспорином для CADESI-02 при вероятности 80%, сравнительной эффективности не менее 15% и уровне статистической значимости 0,05 требовалось наличие не менее 99 животных в каждой группе.

Критерии включения и исключения
Возраст всех зарегистрированных собак превышал 12 месяцев, вес колебался от 3 до 80 кг. Все собаки имели зуд от умеренной до тяжелой степени (по школе оценки владельцем) и минимальный балл CADESI-02 - 25 из возможных 360 (по оценке исследователей). Системные противогрибковые азолы (например, кетоконазол) были запрещены в данном исследовании во избежание любого возможного влияния на фармакокинетику циклоспорина.

 Рандомизация и реализация принципов слепого исследования
Собаки, отвечающие критериям отбора, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо оклацитиниба, либо циклоспорина. Файл рандомизации был подготовлен для каждого участка исследования с использованием SAS версии 9.2 (SAS Инститьют Инк). На каждом участке один или несколько ответственных за выдачу препаратов в не слепом режиме распределили зарегистрированных собак по группам лечения, выдали владельцам препараты и инструкции по их применению. Ответственные за выдачу препаратов и владельцы получили указание не обсуждать исследуемый препарат или режим дозирования с исследователями. Из-за различных режимов дозирования, а также требований по хранению препарата Атопика® в оригинальной фольгированной упаковке до момента использования владельцы знали о том, какой препарат они применяют.

 Применение препарата
Оклацитиниб давали перорально с пищей или без нее, в дозе 0,4–0,6 мг/кг, два раза в день в течение 14 ± 2 дня, а затем один раз в день до 84 ± 2 дня. Циклоспорин давали перорально в дозе 3,2–6,6 мг/кг один раз в день в течение всего периода исследования. Владельцам собак в группе циклоспорина, в соответствии инструкцией по применению, было рекомендовано не давать препарат за 2 ч до или 2 ч после кормления. День 0 исследования был определен как первый день лечения для каждой зарегистрированной собаки.

Расписание исследования и расчет показателей
Исходные данные (описание породы, история болезни, сопутствующие препараты, масса тела, физическое обследование и оценка степени зуда и выраженности АД) были определены и записаны для каждой собаки, включенной в исследование. Зуд (оценивался владельцем) и дерматит (оценивался ветеринарным врачом) были снова оценены на 14 ± 2, 28 ± 2, 56 ± 2 и 84 ± 2 дни исследования; зуд был также оценен владельцами дома в дни 1, 2 и 7 ± 1. Зуд оценивался с использованием расширенной визуальной аналоговой шкалы (VAS), представляющей собой 10-сантиметровую шкалу с текстовыми обозначениями тяжести и описанием поведения животного, размещенных на равных интервалах в 2 см17. Степень и тяжесть поражения кожи оценивали с использованием шкалы оценки CADESI-02. В заключительный день исследования общий ответ на лечение (ООЛ) оценивался владельцем и врачом-исследователем (не обязательно независимо друг от друга) по 10-см VAS шкале с обозначениями «без улучшения» на 0 см и «отличные результаты» на 10 см.
Владельцы и/или врачи имели право исключить собаку из исследования в любое время из-за нежелательных явлений, ухудшения клинических признаков АД или по любой другой причине; причина досрочного исключения (или позднего завершения) была задокументирована. Образцы крови для общего и биохимического анализа были отобраны при регистрации (исходные данные) и в дни 14, 28, 56 и 84; образцы мочи для общего анализа были отобраны при регистрации и в дни 28 и 84. Образцы крови и мочи были отправлены в центральную ветеринарную диагностическую лабораторию. При плановых и внеплановых визитах в клинику проводился медицинский осмотр и регистрировался вес собаки. Любые аномальные клинические признаки, отмеченные владельцами или обнаруженные врачом, а также сопутствующее лечение, документировались. Аномальные клинические признаки классифицировались ветеринарным врачом как легкие, умеренные или тяжелые, в зависимости от их клинического проявления.

 Оценка эффективности
Первичными показателями эффективности являлись: снижение в процентном соотношении в сравнении с исходными данными показателей по обеим шкалам - VAS оценки выраженности зуда владельцем и CADESI-02 оценки выраженности АД врачами. Вторичные переменные эффективности включали: (I) абсолютное количество баллов для оценки зуда по VAS и по CADESI-02; (Б) достижение >50% снижения от исходных значений по VAS и CADESI-02 и (III) оценка владельца и исследователя по шкале ООЛ VAS в последний день исследования.
Часть животных были исключены из анализа эффективности из-за несоблюдения дозировок, неправильного распределения дозы, применения запрещенных лекарств или если оценка эффективности была проведена за пределами рекомендованного времени. Собаки с одним или несколькими отклонениями от протокола, влияющими на сбор и достоверность данных, также были исключены.

Оценка безопасности
Все собаки, которые получили, по крайней мере, одну дозу оклацитиниба или циклоспорина, были включены в обзор безопасности. Для всех проб крови и мочи статистический анализ (среднее значение, медиана, стандартное отклонение, минимум и максимум) был проведен в расчете на весь курс лечения и по отдельным временным точкам. На основании данных общего и биохимического анализа крови учитывалось количество собак, имеющих показатели ниже, в пределах или выше физиологической нормы. Дополнительно учитывалось количество и процент животных, имевших повышение (от исходного значения ниже или в пределах нормы к значению выше нормы) или понижение (от исходного значения выше или в пределах нормы к значению ниже нормы) тех или иных показателей в каждой точке отбора.
Количество собак, испытавших, по крайней мере, одно нежелательное явление, определялось на основании терминологии Ветеринарного словаря регуляторной деятельности в фармакологии (VeDDRA) 18. Описательная статистика (среднее, медиана, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значение) для массы тела и процентное изменение от исходной массы тела рассчитывалась по группам и по временным точкам. Во время исследования отмечалось количество собак, получавших сопутствующие препараты.

Анализ данных
Данные по эффективности были проанализированы с использованием SAS версии 9.2. Процентное снижение от исходных значений, для оценки зуда по VAS и АД по CADESI-02, анализировали с использованием общей линейной смешанной модели для повторных измерений, принимая исходное значение как ковариату. Фиксированными эффектами в модели были ковариата, лечение, время и взаимосвязь лечения и времени. Случайными эффектами в модели была клиника, распределение по группам, взаимосвязь группы и лечения, взаимодействие параметров «лечение» и «группа лечения в пределах клиники» (время, которое животное находилось на лечении) и остаточные явления.
Оценки зуда по VAS и по CADESI-02 были проанализированы с использованием общей линейной смешанной модели для повторных измерений. Достижение ≥50% сокращения от исходных значений в каждой временной точке, для обеих оценок зуда - по VAS и по CADESI-02, - анализировалось с использованием обобщенной линейной смешанной модели для повторных измерений с логистической регрессией и биномиальным распределением, где рассчитанными пропорциями являются предельные средние значения. Модели были такими же, как для переменных процентного снижения без ковариаты. Предельные средние значения оценок исследователей и владельцев по ООЛ VAS анализировались по общей линейной смешанной модели. Фиксированным эффектом в модели было лечение, случайными эффектами были клиника, взаимосвязь группы и лечения, остаточные явления.

 Результаты
Исходные характеристики исследованной популяции
226 собак были включены в исследование и получили, по меньшей мере, одну дозу препарата (табл. 1). Наиболее часто в исследовании встречались следующие породы собак: лабрадор-ретривер (12,4%), стаффордширский бультерьер (7,5%), мальтийская болонка (7,5%), бигль (5,3%), вест-хайленд-уайт-терьер (4,9%) и карликовый пудель (4,4%). Менее 15% животных в каждой группе были не стерилизованы.

Прохождение исследования
В общей сложности 176 из 226 (77,9%) животных завершили исследование в соответствии с графиком на 84 ± 2 день. 19 животных в каждой группе были исключены в основной фазе исследования (до 82 дня); пять собак в каждой группе завершили исследование позже (после 86 дня); и два животных, оба из группы оклацитиниба, не пришли на последний визит. В таблице 2 приводятся данные о количестве животных, завершивших исследование, по периодам, а также причины досрочного снятия или позднего завершения.

 Оценка эффективности
Набор данных для оценки эффективности получен от >80 животных в каждой группе лечения в каждой временной точке для всех оцененных переменных и от >100 животных в каждой группе на день 28.

 Оценка зуда по VAS владельцами
Оклацитиниб имел значительно более высокий средний процент снижения зуда по сравнению с циклоспорином в дни 1, 2, 7, 14 и 28. Среднее значение оценки зуда по VAS в каждый момент времени показано на рисунке 1. Быстрое снижение среднего значения выраженности зуда в группе оклацитиниба было отмечено с 1-го (5,6 см) по 14-й день (2,8 см); на 28-й день было отмечено небольшое увеличение до 3,7 см. На 84-й день исследования среднее значение было ниже 3 см в обеих группах. Доля животных, достигших >50% снижения показателей от исходных значений выраженности зуда в каждой временной точке, показана в таблице 3; доля была значительно выше в группе оклацитиниба во всех временных точках вплоть до 28-го дня.

 Оценка CADESI-02 ветеринарными врачами
На 14-й день исследования оклацитиниб был более эффективен, чем циклоспорин, со снижением среднего значения на 58,7% по сравнению с 43,0% (P < 0,0001). В дни 28, 56 и 84 среднее значение процентного уменьшения было одинаковым в обеих группах. Оклацитиниб прошел статистический тест допустимого предела эффективности на 28-й день. Среднее значение оценки по CADESI-02 в каждой временной точке показано на рисунке 2; баллы снизились в обеих группах на 14-й день, со средним значением 24,5 в группе оклацитиниба и 31,2 в группе циклоспорина (статистически недостоверное различие, P = 0,0763). На 84-й день среднее значение оценки по CADESI-02 было ниже 20 для обоих методов лечения.

На 14-й день в группе оклацитиниба доля животных, достигших >50% сокращения исходных значений по CADESI-02 была значительно выше, чем в группе циклоспорина. На следующих временных точках пропорции были одинаковыми в обеих группах.

 Общий ответ на лечение
В конце исследования оценки ООЛ VAS владельцев и врачей были схожи в обеих группах. По ООЛ оценке владельцев среднее значение было 7,1 см для циклоспорина и 7,4 см для оклацитиниба (P = 0,5053). По ООЛ оценке врачей среднее значение было 7,3 см для циклоспорина и 7.7 см для оклацитиниба (P = 0,3494).

 Оценка безопасности
Случаи ухудшения состояния здоровья
Шесть животных из группы циклоспорина были исключены из исследования из-за рвоты (с диареей или без нее), четыре из них – до 7-го дня исследования; из группы оклацитиниба было исключено одно животное. Новообразования или узловые повреждения кожи (такие как шишки, бугры, узлы, отеки, бляшки, гистоцитомы, папилломы или опухоли) были обнаружены у 12 собак (10,7%) в группе циклоспорина и у 12 собак (10,5%) в группе оклацитиниба. Биопсия таких поражений кожи была проведена у 3 собак, получавших лечение циклоспорином, и у 4, получавших лечение оклацитинибом. В группе циклоспорина результаты гистологических исследований были следующими: меланоцитарный невус (обычно доброкачественный); изменения, характерные для папилломавирусной инфекции или чрезмерная лихеноидная реакция на бактериальную пиодермию; аденома сальных желез (доброкачественная); и мастоцитома 1-й степени. В группе оклацитиниба: гистоцитома; дилатация фолликулов/ортокератоз; подозрение на гистоцитому и неспецифические воспалительные изменения; хронический гиперпластический и язвенный пододерматит с фиброзной дисплазией.
Нежелательные явления были классифицированы ветеринарными врачами как тяжелые у 17 животных (15,2%) в группе циклоспорина и 14 животных (12,3%) в группе оклацитиниба. Большинство серьезных нежелательных явлений в обеих группах было обусловлено хроническими заболеваниями и/или заболеваниями, возникшими в ходе иследования, как следствие осложнений АД, таких как бактериальная пиодермия, грибковые (дрожжевые) инфекции кожи и/или наружный отит. Тяжелые нежелательные явления, не связанные с хроническими или сопутствующими заболеваниями, имели место у 6 собак в каждой группе. В группе циклоспорина у 2 животных после одной или двух доз развилась тяжелая рвота, и они были исключены из исследования; у 1 животного была отмечена сильная вспышка зуда, животное находилось в сильном стрессе и было исключено из исследования; у 1 животного образовалось множество серых бляшек на теле и конечностях и очаг алопеции на задней конечности; у 1 животного развилась тяжелая диарея на 24-й день, которая прекратилась на 28-й день; и у еще 1 животного развилась тяжелая анорексия и сонливость на 47-й день, которые прекратились к 54-му дню. В группе оклацитиниба 1 животное получило химический ожог роговицы на 22-й день; у одного животного на 60-й день был обнаружен узел на молочной железе, по результатам биопсии оказавшийся липомой или нормальной тканью молочной железы; у 1 животного на 14-й день было отмечено повышение активности ферментов печени (щелочная фосфатаза и аланинаминотрансфераза), которая усилилась к 21-му дню, и на 25-й день животное было исключено из исследования с подозрением на бактериальный холангиогепатит. У 1 собаки на 56-й день лечения был отмечен сильный отек пальцев, который не снимался антибиотиками и продолжал увеличиваться; при проведении биопсии был диагностирован хронический гиперплазированный язвенный пододерматит с фиброзной дисплазией. У 2 собак в группе оклацитиниба в соскобах, взятых со спины (у одной – на 28-й день, и у другой - на 56-й день) был выделен демодекс (Demodex injai). Обе собаки были кобелями вест-хайленд-уайт-терьера, в возрасте 4 и 7 лет, с выраженными клиническими признаками, такими как спинная эритема, шелушение кожи и/или сальная шерсть. В момент регистрации оба кобеля имели тяжелую эритему на дорсальной поверхности грудной клетки (3 балла по CADESI-02), но соскобы кожи в 0 день не отбирались. Остальные девять вест-хайленд-уайт-терьеров не имели тяжелой эритемы на дорсальной поверхности грудной клетки на момент начала исследования. У 1 собаки в группе оклацитиниба на 1-й день исследования развилось не связанное с лечением тяжелое состояние, и она была усыплена владельцем в сторонней ветеринарной клинике.

У животного наблюдалось сильное угнетение центральной нервной системы (потеря сознания) и гипергликемическая кома, предположительно вызванные отравлением, так как другая собака того же владельца проявила аналогичные клинические признаки и была усыплена 2 неделями ранее. Уровень глюкозы в крови животного на 0 день составил 16,3 ммоль/л (референсные значения 3,3–6,7 ммоль/л), что определяет данный случай как нежелательное явление, связанное с хроническим заболеванием.
В ходе исследования отмечали незначительные изменения массы тела. На 84-й день собаки, получавшие циклоспорин, прибавили в среднем 1,2% (в диапазоне от –14,3 до 15,8%), а собаки, получавшие оклацитиниб, прибавили в среднем 3,4% (в диапазоне от – 17,7 до 19,3%) по сравнению с исходной массой тела.

 Общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи
В обеих группах к 28-му дню отмечали незначительное снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, которое оставалось на том же уровне до 84-го дня. В то время как средние значения оставались в пределах нормального диапазона показателей, у отдельных животных в обеих группах в ходе лечения развилась лейкопения, в основном из-за нейтропении. На 84-й день чуть больше животных в группе оклацитиниба (14,4%) показали снижение количества лейкоцитов по сравнению с группой циклоспорина (10,3%). Самое низкое число лейкоцитов, отмеченное в каждой из групп, составило 3,6 × 109/л (референсные значения 6–17 × 109/л). В обеих группах к 14-му дню среднее количество лимфоцитов увеличилось, оставаясь в пределах нормы, а затем вернулось к исходному уровню на 28-й день и не изменялось до 84-го дня. В течение исследования была отмечена тенденция к увеличению средних показателей гематокрита, гемоглобина и количества эритроцитов в обеих группах, которая была более выражена в группе циклоспорина.
В ходе исследования отмечали лишь незначительные изменения биохимических показателей крови, сходные в обеих группах. У относительно небольшого количества собак отмечали повышение уровня ферментов печени: щелочной фосфатазы – 15,9% в группе циклоспорина и 21,8% в группе оклацитиниба, и аланинаминотрансферазы – 9,1% в группе циклоспорина и 8,0% в группе оклацитиниба. Средний уровень ферментов печени оставался стабильным в обеих группах на протяжении всего исследования.

Дополнительные препараты
Чуть больше животных в группе оклацитиниба получали сопутствующие дерматологические препараты (в основном лекарственные и нелекарственные шампуни) и местные антисептики, в то время как чуть больше животных в группе циклоспорина получали антибактериальные препараты для системного использования и применения на кожу, а также для лечения отитов.
Обсуждение
Результаты данного исследования показали, что оклацитиниб при пероральном применении в сравнении с циклоспорином начинает действовать гораздо быстрее и не менее эффективен для контроля АД у собак. Уровень снижения выраженности зуда и воспаления кожи был сходным с таковым, полученным в результате плацебо-контролируемого исследования, проведенного на домашних собаках в США [15], что подтверждает неизменно высокую эффективность оклацитиниба в популяциях собак с АД в различных регионах мира. Процентное снижение исходных значений степени выраженности зуда по VAS и доля собак, достигших >50% снижения исходных показателей, была значительно выше в группе оклацитиниба, по сравнению с группой циклоспорина, в дни 1, 2, 7, 14 и 28 применения. С 28-го дня уровень зуда продолжал снижаться в обеих группах. Несмотря на то, что владельцы не давали точной оценки состояния собак между днями 28 и 56, улучшение состояния у собак, принимавших циклоспорин, было достигнуто на 8 недель позже, чем у собак, принимавших оклацитиниб. Ограничение этого исследования состояло в том, что владельцы были осведомлены о распределении лекарств по группам. Это, возможно, привело к некоторой степени предвзятости при оценке результата, хотя влияние подобного предвзятого отношения трудно оценить.
На 14-й день улучшение состояния кожи по сравнению с исходными значениями по CADESI-02, и доля собак, достигших ≥50% улучшения исходных показателей, были значительно выше в группе оклацитиниба. Оклацитиниб прошел тест на эффективность на 28-й день, что свидетельствует о том, что эффективность оклацитиниба, по крайней мере, такая же хорошая, как и у циклоспорина. На 84-й день среднее значение оценки зуда по VAS в обеих группах было ниже 3 см, что соответствует снижению выраженности зуда от среднего до слабовыраженного, а средняя оценка АД по шкале CADESI-02 была ниже 20. Лишь небольшое количество собак были исключены в начале этого исследования в связи с ухудшением клинического проявления АД; шесть в группе оклацитиниба и три – в группе циклоспорина. Дозировка циклоспорина у собак, которые положительно ответили на лечение, не снижалась, в основном в связи с необходимостью поддержания слепого режима исследования и сложности оценки результатов при корректировке дозы.
Противозудное действие оклацитиниба было быстрым, со снижением средних значений выраженности зуда на 25,6% в 1-й день, 41,4% на 2-й и 63,2% на 14-й дни. В группе циклоспорина противозудный эффект проявлялся медленнее, со снижением средних значений в те же дни исследования на 6,5%, 8,6% и 27,9%. Большинство владельцев собак, вероятно, будут удовлетворены предписанным лечением АД, как только у собаки наступит улучшение на >50% по сравнению с исходным уровнем19, и этот порог может быть использован в качестве стандарта эффективности в следующих исследованиях [5]. В настоящем исследовании в группе оклацитиниба наблюдалось быстрое увеличение количества собак, достигающих снижения уровня зуда >50%, – 19% собак в 1-й день и 68% – на 14-й день, по сравнению с 2% и 24% собак в группе циклоспорина. На 84-й день оценка выраженности зуда в группе оклацитиниба вернулась к уровням, отмеченным в конце 14-дневного периода, с приемом препарата 2 раза в день, что, в свою очередь, показывает, что прием оклацитиниба один раз в день достаточен для продолжения лечения после того, как снят острый зуд.
Быстрый эффект оклацитиниба аналогичен действию преднизолона, отмеченному в положительном контролируемом рандомизированном клиническом испытании на домашних собаках с аллергическим дерматитом [20]. В указанном исследовании и оклацитиниб, и преднизолон, задаваемые перорально, существенно снизили уровни зуда в течение 4 ± 2 ч, со средним значением процентного сокращения зуда на 30%, увеличившимся до >40% к концу 1-го дня. Быстрый контроль зуда является решающим фактором в общей схеме лечения аллергического дерматита [21], позволяющим прервать замкнутый круг зуда, остановить расчесывание, травмирующее кожу, и способствовать немедленному облегчению общего состояния собаки.

Рвота и/или диарея у собак, принимавших циклоспорин, отмечались в три раза чаще, чем у собак, принимавших оклацитиниб, при этом большинство подобных случаев имело место в первые 4 недели исследования. В ходе 4-месячного исследования циклоспорина и метилпреднизолона для лечения АД у собак желудочно-кишечные проблемы наблюдались у 47% и 25% собак, соответственно [22]. В настоящем исследовании шесть животных в группе циклоспорина было исключено из-за рвоты, в том числе четыре случая произошли в течение первой недели лечения. В группе оклацитиниба одно животное было исключено из-за рвоты, а также появления узлов на коже на 14-й день. Исследователи провели краткосрочную противорвотную терапию у семи животных в группе циклоспорина; во всех случаях для этого применяли цитрат маропитанта (Серения; Зоэтис).
Биопсия кожи, взятая у животных, показала, что узловые поражения кожи представляли собой воспалительные, дисплазийные или доброкачественные изменения; мастоцитома (класс 1) была диагностирована у одной собаки в группе циклоспорина. Поражения кожи, ранее отмеченные у собак, получавших циклоспорин, включали кожный папилломатоз, гипертрихоз и лихеноидный дерматоз [5,23,24], в то время как у собак, принимавших оклацитиниб, были отмечены неспецифичные поражения кожи, гистоцитомы и папилломы [9,10,15]. В плацебо-контролируемом исследовании у одной собаки развилась мастоцитома 3 класса на 60-й день лечения оклацитинибом, в то время как у одной собаки, принимавшей плацебо, развилась мастоцитома 1 класса15.
В настоящем исследовании у двух собак в группе оклацитиниба был диагностирован демодекоз (D. injai). Оба животных были взрослыми вест-хайленд-уайт-терьерами и имели характерные клинические признаки спинной эритемы, шелушащуюся кожу и/или сальную шерсть. Интересно, что в обоих случаях имелась тяжелая эритема дорсальной поверхности грудной клетки на 0 день, поэтому нельзя исключать возможности присутствия D. injai у этих двух собак в момент регистрации. Предыдущие отчеты о заражении демодекозным клещом показывают, что это заболевание широко распространено среди терьеров, а вест-хайленд-уайт-терьеры особенно восприимчивы к данному заболеванию [25,27]. Вполне вероятно, что сопутствующие заболевания, в частности, АД, вместе с субклинической гиперплазией сальных желез, предрасполагают к заражению D. injai.[27]. Поэтому терьеры могут быть более восприимчивы к демодекозу из-за их предрасположенности к АД [27]. Было высказано предположение, что предшествующее лечение иммуномодулирующими или иммуносупрессирующими препаратами, такими как преднизолон, дексаметазон, азатиоприн или циклоспорин, может стать потенциальным фактором риска заражения D. injai у терьеров [26]. Тем не менее, эти лекарственные средства используются для лечения АД, и точная причинно-следственная связь не установлена.
Оклацитиниб является таргетированным препаратом для контроля АД у собак, с быстрым началом действия и хорошим профилем безопасности. Результаты данного исследования показали, что оклацитиниб при пероральном применении начинает действовать быстрее и имеет более низкую частоту нежелательных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта в сравнении с циклоспорином.

 Литература
1. Griffin CE, DeBoer DJ. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XIV); clinical manifestations of canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 2001; 81: 255-269.
2. Marsella R, Sousa CA, Gonzales AJ et al. Current understanding of the pathophysiologic mechanisms of canine atopic dermatitis. J Am Vet Med Assoc 2012; 241: 194-207.
3. Olivry T, DeBoer DJ, Favrot C et al. Treatment of canine atopic dermatitis: 2010 clinical practice guidelines from the International Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Vet Dermatol 2010; 21: 233-248.
4. Olivry T, Foster AP, Mueller RS et al. Interventions for atopic dermatitis in dogs: a systematic review of randomized controlled trials. Vet Dermatol 2010; 21:4-22.
5. Olivry T, Bizikova P. A systematic review of randomized controlled trials for prevention or treatment of atopic dermatitis in dogs: 2008-2011 update. Vet Dermatol 2013; 24: 97-117, e25- e26.
6. Atopica Product Label(Australia). Novartis Animal Health Australasia Pty Ltd, North Ryde, NSW, Australia accessed 2011.
7. Steffan J, Favrot C, Mueller R. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of cyclosporine for the treatment of atopic dermatitis in dogs. Vet Dermatol 2006; 17: 3-16.
8. Burton G, Burrows A, Walker R et al. Efficacy of cyclosporin in the treatment of atopic dermatitis in dogs - combined results from two veterinary dermatology referral centres. Aust Vet J 2004; 82:681-685.
9. ApoquelProduct Label(United States). Zoetis Inc., Florham Park, NJ, USA. Available at: http://www.apoquel.com. Accessed Feb 14, 2014.
Назад в раздел