Влияние фитоэстрогенов на эндокринную и репродуктивную системы организма мелких домашних животных



Автор (ы):  В.Б. Ланцова, к.б.н., научный консультант
Организация(и):  ООО «АГ «Аспект»
Журнал:  №2 -2017

на правах рекламы

Аннотация

В статье приводятся сведения о фитоэстрогенах, входящих в состав коммерческих кормов. Рассматривается влияние фитоэстрогенов на функциональное состояние организма животных, в частности репродуктивной системы.

Summary

 Data on the phytoestrogen which is a part of commercially available pet food are presented in article. Influence of phytoestrogen on a functional condition of an organism of animals, in particular, of reproductive system is considered.

Введение

Нарушения эндокринной и репродуктивной систем у мелких домашних животных достаточно часто встречаются в практической деятельности ветеринарных специалистов [1–7, 14]. Международным сообществом ученых принято определение эндокринных нарушений, согласно которому, это нарушения, вызванные экзогенным веществом или их смесью, изменяющие функции эндокринной системы, а, следовательно, имеющие неблагоприятные последствия для здорового организма или его потомства [1]. Отчеты о неблагоприятном воздействии многих экзогенных веществ (полихлорированные и полибромированные бифенилы, перфторалкиловые кислоты, бисфенол А и фталаты), приводящем к эндокринным сдвигам, представлены в нескольких обзорах: описано воздействие на сперматогенез [2, 3] и крипторхизм [4], влияние на время наступления половой зрелости [5] и нарушения полового поведения [16], на функции печени и матку [15]. Авторы статьи [6] обращают особое внимание на то, что эндокринные нарушения, развивающиеся во внутриутробном периоде, являются необратимыми в отличие от возникающих у взрослых животных. В последнее время появился целый ряд работ [7–12], в которых отмечаются такие свойства у вышеперечисленных соединений и содержатся сведения о их влиянии на организм. Но наибольший интерес вызывают работы, посвященные фитоэстрогенам, которые, согласно результатам проведенных исследований, могут вызывать эндокринные нарушения, достигающие степени клинических проявлений [13]. В лекции профессора Беркенгейма М.Л. отмечается, что изучение роли фитоэстрогенов является новым направлением в физиологии и патологии репродуктивной системы человека и животных [22]. В настоящее время в литературе представлены противоречивые данные относительно «вреда/пользы» фитоэстрогенов [13, 21].

Целью настоящей обзорной статьи является анализ имеющейся на сегодняшний день информации о влиянии фитоэстрогенов на эндокринную и репродуктивную системы животных и оценка возможности неблагоприятного воздействия этих соединений на организм домашних животных.

Результаты и их обсуждение

Лавинообразное нарастание научных публикаций подчеркивает значительную актуальность проблемы.

В ряде работ с достаточной определенностью высказывается мнение, что постоянное использование кормов, содержащих сою, а, следовательно, и фитоэстрогены, оказывает негативное влияние на гормональный фон организма [13] кошек и собак за счет увеличения уровня эстрогенов в организме. Гиперэстрогенный фон организма, как известно, часто предрасполагает к развитию опухолевых заболеваний матки и молочных желез как у самок, так и у самцов мелких домашних животных, а также оказывает влияние на эстральное поведение, усиливая его проявления и удлиняя его время.

Установлено, что фитоэстрогены связываются с рецепторами эстрогенов [11] в органах репродуктивной сферы. Можно предположить, что, аналогично собственным гормонам, фитоэстрогены увеличивают чувствительность рецепторов к прогестерону в эндометрии, способствуя изменениям локального иммунного гомеостаза матки. Это негативное влияние в ряде случаев инициирует развитие железисто-кистозной гиперплазии и воспалительных заболеваний. По данным, опубликованным в работе [15], разовая концентрация фитоэстрогенов, потребляемых с кормом, распределяется в диапазоне от 18 до 35 мкг/г корма. Как показали результаты проведенных исследований [15], у животных, постоянно потребляющих содержащий фитоэстрогены корм, было выявлено дозозависимое увеличение массы матки; при этом изменение рациона питания приводило к нормализации функции печени и размеров матки. Вывод, который сделали авторы данной работы, заключается в том, что относительно высокие концентрации фитоэстрогенов соевого белка, присутствующие в коммерческих кормах, могут быть одним из основных факторов снижения рождаемости и одной из причин заболеваний печени у этого вида животных.

В обзоре И.В. Кузнецовой [17] сообщается, что фитоэстрогены соевых бобов в основном представлены изофлавоноидами (изофлавонами), являющимися производными гликозидов. В кишечнике эти соединения подвергаются гидролизу, в результате чего образуются эстрогеноподобные вещества: формононетин, диадзеин, генистеин, биоканин-А и другие, часть из которых (формононетин и биоканин-А) далее превращается в диадзеин, эквол и генистеин, которые обладают наибольшей эстрогенной активностью. В работе M. Court et al. [18] приводятся результаты исследования количества фитоэстрогенов, в частности изофлавонов, входящих в состав коммерческих сухих и влажных (консервированных) кормов для кошек. Общее количество изофлавонов, потребляемых кошкой, получающей эти корма в качестве единственной диеты, составляет от 0,6 до 4,5 мг/кг массы тела/сут. При этом было установлено, что корма разных производителей содержат от 1 до 163 мкг/г корма генистеина и диадзеина. Наиболее высокое содержание этих соединений было присуще сухим кормам.

Фитоэстрогены, связываясь с рецепторами эстрогенов, оказывают влияние, подобное эстрогенам [11]. Но при этом они имеют существенное отличие от эндогенных овариальных эстрогенов, которое состоит в отсутствии способности вызывать пролиферацию гормонозависимых тканей. Хотя фитоэстрогены обладают более слабым действием по сравнению с эндогенными гормонами, но, поступая в организм постоянно и в значительных количествах, они начинают конкурировать с эстрадиолом за рецепторы и, таким образом, снижают его действие при избыточной эстрогенной насыщенности. В условиях эстрогенного дефицита изофлавоны проявляют слабую гормональную активность, не препятствуя связыванию с рецепторами малых количеств эндогенного эстрадиола. Следовательно, фитоэстрогены действуют как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, обеспечивая в зависимости от эстрогенной насыщенности либо слабое антиэстрогенное, либо эстрогенное воздействие.

Известно, что большую роль в регуляции репродуктивных процессов играют не только половые стероидные гормоны, но и простагландины (ПГ). Так, ПГ-Ф2 альфа является лютеолитическим фактором, и изменение его экспрессии связано с различными патологическими процессами. Авторы [20], изучавшие влияние одного из фитоэстрогенов – генестеина на биосинтез ПГ, выявили, что последний тормозит образование ПГ-Ф2 альфа путем ингибирования фермента тирозинкиназы. Исходя из этого, можно предполагать, что у кошек с генетически обусловленным высоким риском развития спонтанных железисто-кистозных гиперплазий и пиометры регулярное потребление коммерческих кормов может быть правдоподобной причиной развития этих заболеваний.

Патологический эффект фитоэстрогенов у кошек может быть обусловлен также и видоспецифическими особенностями метаболических ферментативных систем печени. Так, J. Redmon et al. [19] установили, что у кошек большая часть эстрогенов и фитоэстрогенов метаболизируются до сульфатированных метаболитов и лишь малая часть подвергается глюкуронированию. В этом случае снижение активности сульфотрансфераз у кошек может привести к замедлению метаболизма фитоэстрогенов и установлению нежелательного гиперэстрогенного фона, предрасполагающего к заболеваниям репродуктивной сферы. Кроме того, имеет большое значение бактериальная флора толстого кишечника, т.к. при дисбактериозах нарушается и метаболизм эстрогенов. Кишечная флора образует фермент – бета-глюкуронидазу, который отщепляет глюкуроновую кислоту от детоксицированных эстрогенов. Свободные эстрогены вновь могут проникнуть в кровоток и оказывать гормональные эффекты. В связи с ограниченностью представленных в литературе экспериментальных данных, касающихся изучения свойств и спектра биологических эффектов фитоэстрогенов, нами был осуществлен компьютерный скрининг основных видов этих соединений, который позволяет пополнить существующие сегодня представления о возможной роли в организме этого класса веществ. Анализ острой токсичности, а также прогноз индукции фитоэстрогенами неблагоприятных эффектов со стороны отдельных органов и систем был выполнен с помощью компьютерной программы GUSAR [26]. Анализ биологической активности фитоэстрогенов выполнялся с помощью компьютерной программы PASS on line [23], которая позволяет выявить большой спектр биологических эффектов химических соединений в зависимости от их структуры.

В результате компьютерного анализа острой токсичности 4 основных фитоэстрогенов, содержащихся  в составе коммерческих кормов, было установлено, что все они являются слаботоксичными соединениями, относящимися к 4-му классу опасности (при введении через рот или внутривенно) или к 5-му классу опасности (при введении под кожу или внутрибрюшинно). Однако известно, что при определенных условиях и низкотоксичные соединения могут представлять угрозу для групп риска среди населения [27]. Этот результат согласуется с данными литературы, приводимыми в [13,15, 21].

Результаты определения с помощью компьютерной программы возможных (системных и органных) неблагоприятных эффектов и биологической активности фитоэстрогенов в зависимости от химической структуры приведены в таблицах 1–2. Числовые значения (Ра), которые соответствуют различным видам активности, распределяются от 0.0 (эффект не проявляется) до 1.0 (максимальный эффект в терапевтическом диапазоне доз). При значениях Ра >0,3 – верно в 70% случаев.

В таблице 1 представлены результаты прогнозируемых неблагоприятных эффектов фитоэстрогенов, которые могут достигать степени клинической выраженности при регулярном потреблении и нарушении микрофлоры желудочно-кишечного тракта. Превращаясь в агликон под действием микробных ферментов, фитоэстрогены подвергаются обратному всасыванию в кишечнике и, связываясь с рецепторами эстрогенов, могут обуславливать появление нарушений со стороны эндокринной и репродуктивной систем.

Таблица 1. Прогнозируемые неблагоприятные эффекты фитоэстрогенов.

Побочные эффекты

ЭКВОЛ

ГИНЕСТЕИН

ДИАДЗЕИН

ГЛИЦИТЕИН

Репродуктивная дисфункция

0,660

0,635

0,559

0,533

Эндокринные нарушения

0,457

0,633

0,554

0,487

Ожирение печени

0,523

0,484

0,504

0,433

Гепатит

0,446

0,355

 

 

Гепатотоксичность

 

 

0,432

0,383

Диарея

0,403

0,761

0,660

0,626

Токсичность для сосудов

0,612

0,604

0,531

0,611

 

 Гипокальциемия

0,455

0,707

0,775

0,730

 Гипомагнезиемия

0,433

0,354

0,431

 Тромбофлебит

0,481

0,304

0,404

0,317

 Нефротоксичность

0,592

0,532

0,499

 Аллергический дерматит

0,536

0,692

0,587

0,454

Согласно полученным данным, фитоэстрогены способны вызывать эндокринные нарушения и репродуктивную дисфункцию, при этом наибольшей гормональной активностью обладает изофлавон эквол. Фитоэстрогены также могут проявлять токсическое действие на почки, печень, быть причиной тромбофлебитов и электролитных нарушений. Режим питания необходимо принимать во внимание, т.к. регулярное употребление коммерческого корма может иметь печальные последствия.

Данные по компьютерному прогнозированию видов биологической активности, которые связаны с гормональными эффектами, в зависимости от химической структуры фитоэстрогенов представлены в таблице 2. Для наглядности данные приводятся в сравнении с этинилэстрадиолом.

Таблица 2. Прогнозируемый спектр биологической активности фитоэстрогенов (в сравнении с этинилэстрадиолом) в зависимости от их химической структуры.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Pa>0,3

ЭСТРОГЕНЫ

ФИТОЭСТРОГЕНЫ

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

этинилэстрадиол   

эквол   

генистеин    

диадзеин

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТОВ

Ингибитор овуляции

0,970

0,543

0,411

0,420

Подавление процесса овуляции

Антагонист гонадотропина

0,987

0,577

0,493

0,463

Эффективность угнетения половой охоты (+)

Агонист эстрогена

0,882

0,470

0,594

0,573

 Эффективность действия эстрогена (+)

Ингибитор эстрадиол 17 бета-дегидрогеназы

0,514

0,430

0,350

Регуляция липидного метаболизма (профилактика ожирения)

Агонист альфа-рецептора эстрогена

0,719

0,329

Эффективность действия эстрогена (+)

Ингибитор простагландин Е2 9-редуктазы

0,891

Регуляция репродуктивных процессов

Как видно из данных, приведенных в таблице, наиболее выраженной активностью обладает эквол в отношении подавления процессов овуляции, за счет того, что соединение является антагонистом гонадотропинов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов), которые, как известно, обуславливают половую охоту у кошек. 

Кроме того, все три соединения являются агонистами эстрогенов и могут связываться с рецепторами эстрогенов. При сравнении спектра биологической активности фитоэстрогенов с этинилэстрадиолом видно, что первые, хотя и обладают меньшим эстрогенным потенциалом, однако по некоторым активностям имеют сходные значения.

Заключение

Учитывая влияние фитоэстрогенов на гормональный фон организма домашних животных и активность микросомальных ферментов печени, необходимо принимать во внимание возможность развития репродуктивных дисфункций и других эндокринных нарушений на фоне длительного потребления животными коммерческих кормов.

 Литература

1. Damstra T., Barlow S., Bergman A., Kavlock R., Van Der Kraak G. Global Assessment of the State-of-the-Science of Endocrine Disruptors. World Health Organization, Geneva, 2002.

2. Veeramachaneni D.R. Impact of environmental pollutants on the male: effects on germ cell differentiation. Anim Reprod Sci. 2008; 105: 144–157.

3. Yeung B.H., Wan H.T., Law A.Y., Wong C.K. Endocrine disrupting chemicals: multiple effects on testicular signaling and spermatogenesis. Spermatogenesis. 2011; 1: 231–239.

4. Virtanen H.E., Adamsson A. Cryptorchidism and endocrine disrupting chemicals. Mol Cell Endocrinol. 2012; 355: 208–220.

5. Magnusson U., Ljungvall K. Environmental pollutants and dysregulation of male puberty-a comparison among species. Reprod Toxicol. 2013; 44: 23–32.

6. McLachlan J.A., Tilghman S.L., Burow M.E., Bratton M.R. Environmental signaling and reproduction: a comparative biological and chemical perspective. Mol Cell Endocrinol. 2012; 354:, 60–62.

7. Hotchkiss A.K., Rider C.V., Blystone C.R., Wilson V.S., Hartig P.C., Ankley G.T., Foster P.M., Gray C.L., Gray L.E. Fifteen years after “Wingspread” – Environmental endocrine disrupters and human and wildlife health: where we are today and where we need to go. Toxicol Sci. 2008; 105: 235–259.

8. Diamanti-Kandarakis E., Bourguignon J.-P., Giudice L.C., Hauser R., Prins G.S., Soto A.M., Zoeller R.T., Gore A.C. Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2009; 30: 293–342.

9. Hamlin H.J., Guillette L.J.  Birth defects in wildlife: the role of environmental contaminants as inducers of reproductive and developmental dysfunction. Syst Biol Reprod Med. 2010; 56: 113–121.

10. Sharpe R.M. Environmental/lifestyle effects on spermatogenesis. Phil Trans R Soc B. 2010; 365: 1697–1712.

11. Fowler P.A., Bellingham M., Sinclair K.D., Evans N.P., Pocar P., Fischer B., Schaedlich K., Schmidt J.-S., Amezaga M.R., Bhattacharya S., Rhind S.M., O’Shaughnessy P.J. Impact of endocrine-disrupting compounds (EDCs) on female reproductive health. Mol Cell Endocrinol. 2012; 355: 231–239.

12. Bergman _A., Heindel J.J., Jobling S., Kidd K.A., Zoeller R.T., Jobling S.K. State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals 2012: An Assessment of the State of the Science of Endocrine Disruptors Prepared by a Group of Experts for the United Nations Environment Programme and World Health Organization. World Health Organization, Geneva, 2013.

13. Jefferson W.N., Patisaul H.B., Williams C. Reproductive consequences of developmental phytoestrogen exposure. Reproduction. 2012; 143: 247–60.

14. Magnusson U., Persson S. Endocrine Disruptors in Domestic Animal Reproduction: A Clinical Issue? Reprod Domest Anim. 2015 Sep; 50 Suppl 3: 15–9. doi: 10.1111/rda.12563.

15. Setchell K.D., Gosselin S.J., Welsh M.B., Johnston J.O., Balistreri W.F., Kramer L.W., Dresser B.L., Tarr M.J. Dietary estrogens--a probable cause of infertility and liver disease in captive cheetahs. Gastroenterology. 1987 Aug; 93 (2): 225–33.

16. Frye C., Bo E., Calamandrei G., Calza L., Dess-Fulgheri F., Fernandez M., Fusani L., Kah O., Kajta M., Le Page Y., Patisaul H.B., Venerosi A., Wojtowicz A.K., Panzica G.C., 2012: Endocrine disrupters: a review of some sources, effects, and mechanisms of actions on behavior and neuroendocrine systems. J Neuroendocrinol. 2012; 24: 144–159.

17. Кузнецова И.В. Эффективность и безопасность генистеина в лечении вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (обзор исследований). Гинекология. 15 (3): 4–9.

18. Court M.H., Freeman L.M. Identification and concentration of soy isoflavones in commercial cat foods. Am J Vet Res. 2002 Feb; 63(2): 181–5.

19. Redmon J.M., Shrestha B., Cerundolo R., Court M.H.. Soy isoflavone metabolism in cats compared with other species: urinary metabolite concentrations and glucuronidation by liver microsomes. Xenobiotica. 2016; 46 (5): 406–15. doi: 10.3109/00498254.2015.1086038. Epub 2015 Sep 14.

20. Yousufzai S.Y., Abdel-Latif A.A. Tyrosine kinase inhibitors suppress prostaglandin F2alpha-induced phosphoinositide hydrolysis, Ca2+ elevation and contraction in iris sphincter smooth muscle. Eur J Pharmacol. 1998 Nov 6; 360 (2–3): 185–93.

21. Mazur W. Phytoestrogens: occurrence in foods, and metabolism of lignans in man and pigs. Academic dissertation. To be presented by the permission of the Medical Faculty of the University of Helsinki, for public examination in Auditorium 2, Meilahti Hospital, on March 17, 2000, at 12 o’clock noon. Helsinki, 2000. 140 p.

22. Беркенгейм М.Л. Фитоэстрогены. Лекция. Проблемы репродуктологии. 2000; 3. http://www.rusmedserv.com/problreprod/2000g/3/article_698.html

23. http://www.pharmaexpert.ru/

24. van Beusekom C.D., Schipper L., Fink-Gremmels J. Cytochrome P450-mediated hepatic metabolism of new fluorescent substrates in cats and dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2010 Dec; 33 (6): 519–27.

25. Shah .SS., Sanda S., Regmi N.L., Sasaki K., Shimoda M. Characterization of cytochrome P450-mediated drug metabolism in cats. J Vet Pharmacol Ther. 2007 Oct; 30 (5) 422–8.

26. http://www.pharmaexpert.ru/GUSAR/AcuToxPredict/ GUSAR – Prediction of Values for Substances Copyright (C) 2010 A. Zakharov, V. Poroikov & Associates.

27.http://www.unece.org/fileadmin/DAM/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev04/Russian/03r_part3.pdf стр. 141.

 


Назад в раздел