ПРАКТИКА ВЕТЕРИНАРНОГО ФАРМАКОНАДЗОРА В ЕС
ПРАКТИКА ВЕТЕРИНАРНОГО ФАРМАКОНАДЗОРА В ЕС


Автор (ы):  А.А. Сарсадских Александра Андреевна, ветеринарный врач-биохимик, эксперт по вопросам фармаконадзора СПЗ, менеджер по фармаконадзору в России и Израиле, СНГ/Команда Глобального фармаконадзора Elanco Animal Health
Журнал:  №3 - 2019

В настоящей статье представлен институт фармаконадзора за ветеринарными лекарственными препаратами в Европейском союзе. Материал носит исключительно информативный характер, и может быть полезен начинающим специалистам в области ветеринарного фармаконадзора в России для понимания мировых тенденций в этой области обращения лекарственных препаратов. 

Прежде чем начать обсуждение сложившейся практики ветеринарного фармаконадзора в странах Европы, необходимо сказать о значении термина «фармаконадзор», его значимости для всего мира и кратко изложить историческую справку о том, когда и как данный институт был сформирован в странах ЕС. Также хотелось бы обратить внимание читателя на то, что данная статья описывает ситуацию, сложившуюся именно в области фармаконадзора за ветеринарными лекарственными препаратами, практика же в медицинском фармаконадзоре в государствах Европы несколько отличается от ветеринарной.

Итак, несколько слов о значимости фармаконадзора. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), дает следующее определение: «pharmacovigilance» (перевод – «фармакобдительность») представляет собой «науку и действия, направленные на обнаружение, оценку, понимание и предупреждение предполагаемых нежелательных явлений или других проблем, связанных с лекарственным препаратом». Как правило, появление фармаконадзора связывают с трагедией, произошедшей в результате применения седативного препарата на основе талидомида в Европе в конце 50-х – начале 60-х годов прошлого века, когда у беременных женщин, применявших данный препарат, рождались младенцы с пороками развития конечностей. В 1968 году после выявления этой ситуации ВОЗ сформировала программу международного мониторинга по безопасности лекарств. Однако надо заметить, что предпосылки появления системы мониторинга безопасности лекарств, положившей базис для развития системы фармаконадзора в мире, были заложены гораздо раньше. Еще в конце 19-го века в Великобритании после гибели девочки на севере Англии в результате реакции на хлороформ медицинский журнал «The Lancet» в 1893 г. опубликовал призыв всем докторам Соединенного Королевства и колониальных государств собирать информацию в отношении потенциально препаратозависимых реакций у пациентов и делиться ею с коллегами. По итогам расследования данного происшествия, а также ряда других, произошедших в англоязычных странах, в США в конце июня 1906 г. на федеральном уровне был принят документ (Federal Food and Drug Act), уточняющий требования к лекарственным препаратам, к которому несколько позднее – в 1938 г. – добавился другой законопроект (Federal Food, Drug and Cosmetic Act), уточняющий требования к безопасности лекарственных препаратов. Создание нового законопроекта оказалось необходимым по причине массовой гибели пациентов, получивших сироп от кашля эликсир сульфаниламида, содержащий диэтилгликоль в качестве растворителя.

Первым важным аспектом существующей в Европе практики является симбиоз действий производителей лекарственных средств, ветеринарных врачей, потребителей и регулирующих органов, направленный на укрепление экономики и повышения общего здоровья животных. На уровне университетского образования ветеринарных специалистов в процессе их обучения отдельный модуль программы рассматривает важность отслеживания и предоставления информации о последствиях у пациента, вызванных или предположительно вызванных действием примененного лекарственного препарата, производителю препарата и/или в регулирующие органы, а также возможности анализа этой информации. Европейское медицинское агентство (ЕМА) как наднациональный орган законодательной и исполнительной власти выпускает руководства и бюллетени о принципах работы с информацией, которые являются едиными как для производителя, так и для национальных регулирующих органов и самого ЕМА. Кроме того, существующие профессиональные союзы ветеринарных экспертов, как, например, VICH (Профессиональный союз ветеринарных экспертов Евросоюза, Японии и США), также поддерживают эту инициативу, разрабатывают и утверждают руководства, а также принимают участие в публичных слушаниях готовящихся законопроектов в области обращения ветеринарных лекарственных средств.

Рапорты или сообщения о нежелательных последствиях, вызванных или потенциально вызванных лекарственным препаратом, чаще всего направляются производителям именно лечащими ветеринарными врачами. В свою очередь, ветеринарные специалисты компании-производителя проводят оценку поступившего сообщения, определяют роль препарата в возникновении нежелательного симптома и предоставляют информацию о явлении со своим заключением в уполномоченный орган в ускоренном порядке, если речь идет о серьезном нежелательном явлении, или в рамках обобщенного отчета (имеют разное названия в зависимости от страны: PSURs, PDERs) в случае несерьезных нежелательных явлений. Уполномоченный орган, получив сообщение, также проводит собственный анализ или рассматривает поступившее сообщение от компании-производителя. Здесь важно отметить несколько ключевых моментов. Во-первых, существует ряд клинических симптомов, которые могут не приводить к гибели животного или каким-либо аномалиям развития и, более того, могут быть совсем не связаны с действием примененного лекарственного препарата. Этот ряд симптомов формирует список реакций, которые считаются по умолчанию серьезными, публикуются в законодательных проектах и дополняются время от времени. Информация о возникновении подобных симптомов после факта применения лекарственного препарата все равно направляется в уполномоченный орган выявившей симптом стороной в ускоренном порядке (expedited report). Во-вторых, для каждого клинического проявления реакции на примененный продукт существует свой стандартизованный термин (preffered term и low-level term), представленный в словаре терминов клинических симптомов VeDDRa (Veterinary Dictionary for Drug Related Affairs). Данный словарь вносит ясность в язык общения между ветеринарными экспертами регулирующих органов и производителями лекарственных средств. Европейское медицинское агентство регулярно обновляет словарь VeDDRa и публикует последнюю версию на своем веб-сайте. В-третьих, требования к качеству информации о побочном действии или нежелательном явлении являются едиными для всех участников системы фамаконадзора, поскольку чем качественнее информация и чем больше деталей она содержит о состоянии животного до применения лекарственного препарата, обстоятельствах применения лекарственного препарата, выявленных симптомах, их длительности и о принятых мерах владельцем или ветеринаром после выявления симптомов, а также деталей о примененном препарате или препаратах, тем с большей вероятностью роль препарата в возникновении нежелательного явления будет определена верно. За десятилетия существования фармакондзора в ряде стран Европы накоплено большое количество подходов (алгоритмов) по выявлению роли препарата в возникновении нежелательного явления, однако уже в течение длительного времени регулирующие органы отдают предпочтение системе ABON. Эта система подразумевает градацию роли препарата в возникновении нежелательного явления от маловероятной до наиболее возможной и представляет собой практический интеллектуальный инструмент, позволяющий рассмотреть конкретную ситуацию во всех аспектах, а не просто заполнить опросник с усредненными коэффициентами для каждого ответа (система Нараджо, Крамера, RUCAM и пр.). На сегодняшний день система ABON, первоначально появившаяся в Европе, является единым инструментов для регулирующих органов и производителей/правообладателей стран ЕС, а также уже широко используется в США и Австралии. Кроме единого подхода к анализу единичного сообщения о нежелательном явлении для анализа пула подобных сообщений, выявленных за определенный период или периоды, в рамках анализа изменений в соотношении польза/риск используются в достаточной степени гармонизированные подходы: ряд параметров традиционной описательной статистики, такие как распространенность нежелательной реакции, частота нежелательной реакции и другие, а также байесовские и небайесовские статистические алгоритмы. Подобные техники позволяют показать изменения в цикле обращения лекарственного препарата, а также выявлять сигналы. Сигнал – это «информация, которая поступает из одного или множества источников (включая наблюдения и эксперименты) и представляет на обозрение новую потенциальную связь, или новый аспект ранее известной связи, между применением лекарственного препарата и появлением явления или группы явлений, как положительных так и нежелательных, которая характеризуется достаточной вероятностью для инициации последующих действий по ее валидации» (CIOMS Working Group VIII, 2010). Для системы фармаконадзора работа с сигналами является в достаточной мере передовым процессом, однако новое законодательство ЕС в отношении лекарственных препаратов для человека и животных и кормовых добавок (Regulation (EU) 2019/4,2019/5,2019/6 of the European Parliament and of the Council of 11 December 2018), которое будет имплементировано к 2022 г., уже предусмотрело исключение необходимости предоставления периодических отчетов в обмен на ежегодный отчет о сигналах и тенденциях. Байесовские и небайесовские статистические алгоритмы, используемые для выявления и характеристики сигнала, содержат в своей основе таблицу сопряженности 2х2 (2x2 Contigency table), распределяющую информацию, содержащуюся в базе данных (электронный реестр всех сообщений о клинических симптомах и препаратах) в комбинации: исследуемый препарат-исследуемое явление (А), исследуемый препарат-любое иное явление (В), любой иной препарат-исследуемое явление (С), любое иное явление-любой иной препарат (D). Комбинации суммируются в формулы, соответствующие каждому выбранному для анализа алгоритму, и далее полученные вычисления сравниваются с пороговыми значениями для каждого алгоритма. Если полученное значение превышает пороговое, статистическая программа показывает этот результат как сигнал. Разумеется, что для такой работы необходимо очень серьезное компьютерное программное обеспечение и компетентный подготовленный персонал. В Европе на сегодняшний день несколько производителей информационного программного обеспечения как раз помогают регулирующим органам и компаниям-производителям лекарственных препаратов облегчить аналитическую работу с большим объемом данных. Однако даже не у каждого европейского производителя существует возможность приобретения таких программ в силу их стоимости и расходов на их дальнейшее обслуживание. Само же ЕМА поддерживает технологическое оснащение своего ветеринарного департамента ввиду эффективности данных практик. Ожидается, что со временем такие серьезные технологии станут доступнее более широкому кругу производителей лекарственных препаратов.

Литература

1.     Veterinary Pharmacovigilance. Adverse Reactions to Veterinary Medicinal Prodcuts, edited by K.N. Woodward, 2009.

2.     Guideline on harmonizing the approach to causality assessment for adverse reactions to veterinary medicinal products, The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2004.

3.     Guide on the interpretation of spontaneous case reports of suspected adverse reactions to medicines, EMA/CHMP/PhWP/646186, 2010.

4.     Questions and answers on serious non-fatal adverse events and reporting rules, EMA/Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, 2017.

5.     Материалы сайта Европейского Медицинского Агентства www.ema.europa.eu/en/veterinary-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance.

 


Назад в раздел