Безопасность циклоспорина при длительном лечении атопического дерматита. Обзор. Часть 2



Автор (ы):  T. Nuttall, D. Reece, E. Roberts
Журнал:  №5 - 2014

Окончание, начало в №4-2014

Перевод с английского А.Н. Герке

УДК 619:616.5-002

Ключевые слова: циклоспорин, атонический дерматит

Key words: ciclosporin, atopic dermatitis

Аннотация

Циклоспорин (Atopica; Novartis Animal Health) был лицензирован для лечения собак с атопическим дерматитом (АД) в 2002 г. Побочные эффекты (ПЭ) были зарегистрированы у 55% из 759 собак, принявших участие в 15 клинических исследованиях. Однако, по данным производителя, они редки (71,81 ПЭ/млн проданных капсул). Наиболее часто отмечены желудочно-кишечные расстройства, тем не менее, они протекали легко и не требовали вмешательства. Другие ПЭ встречались реже (< 1% в клинических исследованиях, <10/млн проданных капсул). Гипертрихоз, гиперплазия десен и гиперпластический дерматит редко имеют клиническое значение и регрессируют при снижении дозы. Использование циклоспорина снижает риск развития стафилококковой и малассезиозной инфекции при АД, в рекомендованной дозе не является фактором риска для других инфекций, новообразований, почечной недостаточности или гипертонии. Воздействие на метаболизм глюкозы и кальция не является клинически значимым для собак. Сопутствующее применение большинства препаратов является безопасным. Воздействие на активность цитохрома Р-450 и MDR 1 Р-гликопротеина может повышать концентрации в плазме циклоспорина, но краткосрочные изменения не являются клинически значимыми. Мониторинг общего анализа крови, анализ мочи или концентраций циклоспорина не всегда оправданы, кроме случаев применения более высоких, чем рекомендуются, доз и/или долгосрочного одновременного использования иммунодепрессантов. Применение циклоспорина не является противопоказанием для проведения вакцинации убитыми вакцинами (в том числе против бешенства), однако, по лицензированным рекомендациям, следует избегать использования живых вакцин во время лечения. Подводя итог, можно сказать, что циклоспорин имеет низкий уровень риска при долгосрочном лечении АД собак.

Summary

Ciclosporin (Atopica; Novartis Animal Health) has been licensed for canine atopic dermatitis (AD) since 2002. Adverse events (AEs) have been reported in 55 per cent of 759 dogs in 15 clinical trials, but are rare in pharmacovigilance data (71.81 AEs/million capsules sold). Gastrointestinal reactions were most common, but were mild and rarely required intervention. Other AEs were rare (<1 per cent in clinical trials; <10/million capsules sold). Hirsutism, gingival hyperplasia and hyperplastic dermatitis were rarely significant and resolved on dose reduction. Ciclosporin decreases staphylococcal and Malassezia infections in AD, and at the recommended dose is not a risk factor for other infections, neoplasia, renal failure or hypertension. The impact on glucose and calcium metabolism is not clinically significant for normal dogs. Concomitant treatment with most drugs is safe. Effects on cytochrome P450 and MDR1 P-glycoprotein activity may elevate plasma ciclosporin concentrations, but short-term changes are not clinically significant. Monitoring of complete blood counts, urinalysis or ciclosporin levels is not justified except with higher than recommended doses and/or long-term concurrent immunosuppressive drugs. Ciclosporin is not a contraindication for killed (including rabies) vaccines, but the licensed recommendation is that live vaccination is avoided during treatment. In conclusion, ciclosporin has a positive risk-benefit proile for the long-term management of canine AD.

СОКРАЩЕНИЯ

АД

атопический дерматит

ПЭ

побочные эффекты

Воздействие на системный метаболизм и гомеостаз Метаболизм кальция

Применение циклоспорина для предотвращения реакций отторжения трансплантата у человека связывают с остеопорозом, остеомаляцией и повышенным риском переломов костей (Epstein, 1996). Это, видимо, связано с увеличением концентрации паратгормона (ПТГ) и снижением концентрации 1,25-дигидроксивитамина D (1,25 [OH] 2D) в плазме крови. Несмотря на это, нет никаких опубликованных данных, подтверждающих снижение плотности костной ткани и возникновение повышенного риска переломов у собак с атопическим дерматитом. В одном исследовании у 16 собак с АД, получавших циклоспорин в дозе 4,4-6,0 мг/кг каждые 24 часа в течение 6 недель, не было выявлено значимых изменений в концентрациях общего и ионизированного кальция, фосфата, креатинина, 25 (OH) D, 1,25 (ОН) 2D в сыворотке крови, а также увеличения выделения с мочой кальция и фосфата (Kovalik et al., 2012). Хотя средние концентрации ПТГ в плазме крови значительно увеличились при лечении циклоспорином, процент собак с концентрацией ПТГ выше референсного диапазона в целом не отличался до и после лечения. У 10 из 16 собак концентрация ПТГ в плазме крови увеличивалась, в то время как у 6 собак она уменьшалась или оставалась без изменений, при этом повышение выше верхней границы референсного диапазона отмечено лишь у 3 собак. Тем не менее, отсутствие контрольной группы затрудняет интерпретацию значимости этих результатов.

Метаболизм глюкозы

Сахарный диабет редко развивается у собак при лечении циклоспорином. Случаи диабета были зарегистрированы у вест-хайленд-уайт-терьеров в Европе, но при анализе данных оказалось, что диабет при лечении циклоспорином встречается не чаще, чем в популяции собак в общем (Steffan et al., 2006). У одной собаки развился сахарный диабет спустя 3 месяца после прекращения лечения циклоспорином, который она получала на протяжении 4-х месяцев через день в дозе 5 мг/кг (Steffan et al., 2003). Исследования, проведенные в Великобритании, показали, что лечение циклоспорином вест-хайленд-уайт-терьеров может быть связано с увеличением числа случаев сахарного диабета (Roberts et al., 2012). Циклоспорин может увеличивать периферическую резистентность к инсулину и подавлять секрецию инсулина (Wahlstrom et al., 1990). Эти изменения обратимы, и даже у собак, получавших 20 мг/кг циклоспорина ежедневно, гипергликемия не развивалась (Basadonna et al., 1988). Тем не менее, другое исследование 16 собак с атопическим дерматитом показало, что лечение циклоспорином в дозе 5 мг/кг один раз в день в течение 6 недель приводит к значительному повышению концентрации фруктозамина в сыворотке по сравнению с исходным уровнем (Kovalik et al., 2011). В этом исследовании было установлено увеличение концентрации глюкозы и снижение концентрации инсулина в сыворотке. Пик концентрации глюкозы значительно увеличивался при стимулирую­щем тесте с глюкагоном, при этом концентрация инсулина не изменялась. Тем не менее, ни у одной собаки не развился сахарный диабет, и уровень фрукозамина оставался в пределах референсного интервала во всех случаях. Интересно, что у собак с диабетом наблюдается существенное усиление общего клиренса циклоспорина по сравнению со здоровыми собаками, что, возможно, связано с уменьшением периода полураспада (9,3 часа по сравнению с 22,6 часами) (Alkharfi, 2009).

Прочие эффекты

При проведении лечения циклоспорином (при отсутствии каких-либо отклонений в клиническом состоянии) в дозах от 3,3 до 6,6 мг/кг в течение 8-16 недель никаких значимых изменений в клиническом и биохимическом анализах крови отмечено не было (Steffan et al., 2003, 2005, 2006). Статистически значимые изменения наблюдались лишь у некоторых собак (в том числе повышение количества эритроцитов, лейкоцитов и лимфоцитов, а также изменение концентрации мочевины, креатинина и общего белка), но они, как правило, оставались в пределах 5% от исходных значений. Другие изменения включали умеренную гиперхолестеремию – у 2,6% от собак, легкую гипокальциемию – у 2,3% и снижение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы – у 5-10%. Даже у собак, получавших 45 мг/кг циклоспорина в день в течение 12 месяцев, не было никаких признаков токсического воздействия на печень, почки, костный мозг или другие органы (Donatsch и Ruffel, 1986). Легкая анемия и гипоальбуминемия у 2 из 8 собак была связана с недоеданием; легкая эозинопения у 3 из 8 собак была связана со стрессом; и увеличение р- и у-глобулинов были связаны с уже существующей инфекцией. Все изменения быть обратимыми. Кроме того, обратимое увеличение скорости оседания эритроцитов, гиперпротеинемия, гиперглобулинемия, гипоальбуминемия, гипокальцемия, гипофосфатемия и гипомагниемия наблюдались также у 3 здоровых биглей, получавших 25 мг/кг цик­лоспорина в исследовании Novartis Animal Health.

Выводы и рекомендации

Лечение циклоспорином собак может привести к повышению уровней паратгормона, снижению секреции инсулина и периферической резистентности к инсулину. Тем не менее, влияние лечения циклоспорином в рекомендованной дозе на метаболизм кальция и глюкозы является минимальным, и существует мало доказательств системной токсичности. В большинстве случаев постоянный мониторинг не требуется, хотя периодический контроль концентраций глюкозы или фруктозамина в крови может выявить ранние признаки снижения выработки инсулина или резистентности тканей к инсулину. Следует проявлять осторожность при лечении собак с уже существующим сахарным диабетом или нарушениями, связанными с паратгормоном.

Неоплазия

Вполне возможно, что циклоспорин может ингибировать противоопухолевый иммунный контроль, обусловленный цитотоксическими Т-лимфоцитами. По данным исследований, у пациентов-людей, получавших до 18 мг/кг циклоспорина после трансплантации, в 2 раза чаще отмечали возникновение злокачественных новообразований (Cockburn, 1989). Подобные данные были получены и у кошек (Schmiedt et al., 2009), также есть один случай лимфомы, возникшей у 11-летней немецкой овчарки после лечения анального фурункулеза циклоспорином в течение 4 недель (Blackwood et al., 2004). Тем не менее, данная тенденция связана со степенью иммуносупрессии, а не с действием циклоспорина в частности; например, у людей, получающих азатиоприн с или без стероидов после трансплантации органов, риск возникновения злокачественных новообразований увеличивается в 2-4 раза, при этом не установлено повышенного риска у пациентов, получающих циклоспорин в дозе 1,3 до 10 мг/кг в день для контроля ревматоидного артрита (Cockburn, 1989, Van den Borne et al., 1998). Кроме того, есть данные, что циклоспорин может оказывать защитное действие против некоторых форм рака прямой кишки, глиобластомы, опухолей мочевого пузыря и лейкемии посредством активации Р53 (Weischer et al., 2007). Напротив, вызванная циклоспорином инактивация Т-клеток может подавить противоопухолевый иммунитет; изменения TGFp, IL-6 и синтез эндотелиального фактора роста в опухолевых клетках могут привести к ускорению роста, метастазирования и ангиогенеза; ингибирование репарации ДНК может способствовать накоплению мутаций.

В исследовании, проведенном на 38 собаках, находящихся на лечении более 2 лет, у 4 собак развились опухоли (2 злокачественные опухоли молочной железы – 7- и 4-летняя собаки, 1 мастоцитома – 10-летняя собака и 1 гемангиосаркома селезенки – 13-летняя собака) (Radowicz и Power, 2005). Двум собакам лечение было прекращено и двум другим было продолжено, при этом у всех 4-х были получены хорошие результаты после хирургического удаления опухолей. Еще одна собака была подвергнута эвтаназии из-за остеосаркомы, которая возникла спустя 22 месяца после прекращения лечения циклоспорином. Две опухоли (доброкачественная фиброма и доброкачественная базалиома) были отмечены в группе из 8 здоровых собак, получающих циклоспорин в дозе 45 мг/кг в день в течение 12 месяцев (Donatsch и Ryffel, 1986). В еще одном клиническом исследовании у 3 из 266 собак развились гистиоцитомы (Steffan et al., 2005): 1 из них была удалена хирургическим путем, 2 спонтанно регрессировали без рецидива.

Несмотря на это, не было доказано увеличения распространенности новообразований, зарегистрированных в каких-либо опубликованных клинических испытаниях. Одно централизованное ретроспективное исследование на группе собак, получающих циклоспорин от 6 до 30 месяцев (51 собака) не выявило учащения случаев новообразований по сравнению популяцией собак в общем (Radowicz и Power, 2005). Кроме того, в другом ретроспективном исследовании также было установлено, что циклоспорин при лечении собак с атопическим дерматитом не является значимым фактором риска для кожной лимфомы (Santoro et al., 2007). Данные Фармнадзора с 2009 по 2012 год показали, что из 160 случаев новообразований, возникших у собак, получавших циклоспорин, преобладает лимфома как одно из самых распространенных новооб­разований у собак. Встречаемость неоплазий у собак, получающих циклоспорин, была схожа с распространенностью в общей популяции (Dobson et al., 2002).

Приблизительно у 1% собак на фоне лечения циклоспорином развивалась доброкачественная лимфаденопатия (Steffan et al., 2006; Novartis Animal Heath, неопубликованные данные), которая была ограниченной, проходила спонтанно и не была связана со злокачественной трансформацией. Причина осталась неизвестна, но, по-видимому, не была связана с инфекцией или воспалением.

Выводы и рекомендации

Лечение циклоспорином не является фактором риска для развития новообразований в стандартных дозах, используемых для лечения собак с атопическим дерматитом. Однако в связи с потенциальным воздействием на рост и развитие опухоли, наличие новообразований является противопоказанием к назначению циклоспорина.

Почечная недостаточность

У людей почечная недостаточность является частым серьезным побочным эффектом. Хотя острая нефротоксичность редко возникает при краткосрочном лечении, тем не менее, снижение клубочковой фильтрации, зависимое от дозы циклоспорина и продолжительности лечения, приводит к обратимому увеличению концентраций мочевины и креатинина (Faeber et al., 2001). Сужение сосудов афферентных артерий в результате воздействия эндотелина и тромбоксана приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Длительное лечение в зависимости от дозы может привести к необратимому повреждению почек, почечной недостаточности и артериальной гипертензии (Markham et al., 2002).

На данный момент нет публикаций или клинических испытаний, где бы сообщалось о почечной недостаточности, вызванной лечением циклоспорином атопического дерматита у собак. Есть отдельные случаи повышения концентраций мочевины и/или креатинина выше референтных значений, но они были либо связаны с уже существующей почечной патологией, либо были непостоянны и противоречивы. В одном неопубликованном исследовании H. Power, у 15 из 266 собак был повышен креатинина после 8 или 16 недель лечения, но лишь у 8 из них креатинин был повышен на протяжении всего периода наблюдения. В том же исследовании протеинурии была выявлена у 43 из 154 собак. Распространенность протеинурии не увеличивается в процессе исследования, 23 собаки с протеинурией на начало исследования оказались негативными к концу опыта, при этом у 25 других собак, отрицательных на момент начала исследования, возникла протеинурия на фоне лечения. Ни у одной из собак не развились клинические признаки почечной недостаточности и не возникло необходимости в отмене лечения. В другом исследовании, где у 38 собак, получавших циклоспорин, проводили регулярные исследования анализов крови каждые 6 месяцев на протяжении 2 лет, не было выявлено никаких последовательных отклонений в гематологических или биохимических показателях, связанных с лечением (Radowicz и Power, 2005). Большинство нарушений были связаны с сопутствующими патологиями. У 2 собак отмечено увеличение активности щелочной фосфатазы, при этом они оставались клинически здоровыми.

В эксперименте было зарегистрировано увеличение артериального давления в почках у собак, коррелирующее с дозой циклоспорина (Donatsch и Ruffel, 1986; Carrier et al., 1991). Тем не менее, нефротоксичность, почечная недостаточность и артериальная гипертензия не развивались у собак, которые получали циклоспорин в дозе до 14 мг/кг в день в течение 6 месяцев (Donatsch и Ruffel, 1986), или 45 мг/кг в сутки на протяжении 12 месяцев (Vaden et al., 1995). Длительное применение циклоспорина в дозе 20 мг/кг в сутки может активировать РААС, в результате чего развивается хроническая задержка натрия, но без гипертензии (Ciresi et al., 1992). Вполне возможно, что РААС собак является менее чувствительной к циклоспорину, чем у человека или лабораторных моделей.

Выводы и рекомендации

Нефротоксичность, почечная недостаточность и артериальная гипертензия, вызванные использованием циклоспорина у некоторых биологических видов, не характерны для собак. В наблюдении за функцией почек нет необходимости, однако следует вести контроль почечной функции и протеинурии у пациентов с уже существующими сопутствующими заболеваниями почек.

Неврологические побочные эффекты

У некоторых людей (от 10% до 28%), получавших циклоспорин, возникали различные неврологические нарушения, в том числе судороги, парестезия, спазмы, слабость, атаксия, слепота, психозы и галлюцинации. В большинстве случаев отмечали легкое течение, но у 5% пациентов проявлялась тяжелая нейротоксичность. Нейротоксичность у человека зависит от дозы и возникает у пациентов после трансплантации с печеночной недостаточностью, гипертонией, имеющих обменные нарушения (повышенный уровень холестерина, снижение магния) и получающих сопутствующую терапию глюкокортикоидами (Bechstein, 2000). Это может быть результатом пониженной перфузии и ишемии белого вещества. Острая нейротоксичность легкой степени обычно обратима, но хронические и/или более серьезные повреждения могут быть постоянными.

Нейротоксичность редко встречается у собак, и только у 0,8% из 759 собак отмечены неврологические нарушения. Неврологические проблемы были отмечены у 1-4% в 2 других клинических исследованиях (Steffan, 2005; Thelen et al., 2006), но по данным большинства мета-анализов, не наблюдались или имеют распространенность менее 1% (Steffan et al., 2006). Приступы были редки и встречались не чаще, чем в общей популяции собак (Kearsley-Fleet et al., 2013). В большинстве случаев приступы были связаны с сопутствующими болезнями, такими как опухоли мозга и идиопатическая эпилепсия (Steffan et al., 2005).

Выводы и рекомендации

Неврологические осложнения редки и не ожидаемы при использовании циклоспорина у собак.

Другие неблагоприятные эффекты

Вялость и/или слабость наблюдались у 1% из 759 собак, получавших циклоспорин, и до 2,2% собак, по данным другого мета-анализа (Steffan et al., 2006). Зуд, крапивница, ангио-отек, отек ушных раковин и внезапная гиперемия кожи возникали редко после приема Атопики (Olivry et al., 2002; Thelen et al., 2006; Novartis Animal Health, неопубликованные данные). Это может представлять собой своеобразную иммуноопосредованную лекарственную реакцию на циклоспорин и/или вспомогательные вещества. Клинические признаки появлялись быстро и полностью проходили после отмены препарата. По данным исследования, проведенного на 3 собаках, установлено, что циклоспорин может увеличить прокоагулянтную активность тромбоцитов (Thomason et al., 2012), но без клинически зна­чимого воздействия на коагуляцию. Множество других побочных эффектов, в том числе аденит сальных желез, шелушение кожи, гиперемия, огрубение шерстного покрова, алопеция, (пио-)гранулемы, кожные кисты, дрожь, подергивание задних конечностей, одышка, угнетение, возбудимость, гиперактивность, повышенная светочувствительность и нежелание выходить на улицу были зарегистрированы в ряде клинических исследований (Steffan et al., 2006; Novartis Animal Health, неопубликованные данные). Общее количество собак с этими нарушениями составило менее 2%, и не ясно, была ли причинно-следственная связь с применением циклоспорина. В одном неопубликованном мета-анализе, проблемы опорно-двигательного аппарата, включая боли в суставах и хромоту, были отмечены у 8 из 609 (1,3%) собак, получавших циклоспорин (С. Favrot, неопубликованные данные).

Вакцинация

Циклоспорин может помешать эффективности вакцинации и существует вероятность возникновения побочных эффектов при использовании аттенуированных вакцин у животных с ослабленным иммунитетом. У взрослых кошек, получающих 24 мг/кг/день циклоспорина (> 3-кратная терапевтическая доза), уровни вакцинальных титров после вторичной вакцинации были достаточны для защиты. В отличие от этого, у кошек, получающих циклоспорин, не удалось получить гуморальный ответ при первичной вакцинации от иммунодефицита (FIV). Тем не менее, нет никаких конкретных данных о недостаточной эффективности и/ или побочных эффектах при проведении первичной вакцинации взрослых собак, получающих циклоспорин в стандартных дозах. В небольшом исследовании 16 собак получали либо 20 мг / кг циклоспорина ежедневно, либо плацебо в течение 56 дней и были вакцинированы с использованием инактивированной вакцины против бешенства и мультивалентной вакцины (чума, гепатит, лептоспироз, парагрипп и модифицированной живой парвовирус). Ни у одной из собак, в том числе из контрольной группы, получавших плацебо, не был установлен адекватный титр антител к поливалентной вакцине на 27 день, в то время как собаки в обеих группах ответили адекватно на убитую вакцину против бешенства. Тем не менее, инструкция по применению препарата (пересмотренная в феврале 2013) не рекомендует проводить вакцинацию животных живыми или инактивированными вакцинами во время лечения или в течение двухнедельного периода до или после лечения.

Выводы и рекомендации

С точки зрения здоровья и в соответствии с требованиями законодательства США, использование инактивированных вакцин (например, вакцины против бешенства) дает хорошие титры антител, и лечение циклоспорином не считается противопоказанием для вакцинации. Решение о том, прививать ли собаку во время лечения, должно быть принято с учётом веро­ятности рецидива, возможности использования альтернативных методов терапии при отмене лечения на период до и после вакцинации, а также необходимости вакцинации, принимая во внимание вероятность риска инфекций. Исследование титров антител в сыворотке крови может быть использовано, чтобы определиться в необходимости в повторной вакцинации.

Воспроизводство

В опытах на лабораторных животных циклоспорин в дозах от 30 до 100 мг/кг оказывал эмбри- и фетотоксичное действия, хотя этот эффект не был отмечен в дозах от 17 до 30 мг/кг. Безопасность не изучена, и нет данных о каких-либо побочных действиях препарата в стандартных дозах при лечении самцов, используемых в разведении, беременных или кормящих самок. Известно, что циклоспорин проходит через плаценту и выделяется с молоком, что может оказать воздействие на плод и новорожденных. Неспецифические эффекты на репродукцию были зарегистрированы у 7 из 117 собак в одном клиническом исследовании (Steffan et al., 2003).

Выводы и рекомендации

В связи с отсутствием конкретных исследований, циклоспорин не предназначен для использования животным, предназначенным для разведения, а также беременным или кормящим самкам.

Метаболизм и лекарственные взаимодействия

Метаболизм циклоспорина происходит, в основном, в печени и, в меньшей степени, в кишечнике, в частности с помощью цитохрома P-450 (CYP3A4). Метаболизм включает гидроксилирование и деметилирования в неактивные метаболиты, которые в основном выделяются с фекалиями (<10% с мочой). Циклоспорин также является субстратом для р-гликопротеина. Поэтому вещества, влияющие на цитохром Р-450 и/или р-гликопротеин, могут воздействовать на метаболизм циклоспорина. Тем не менее, степень взаимодействия лекарств может различаться, что, вероятно, связано с изменениями в активности цитохрома P-450 и/или р-гликопротеина, а также с воздействием других факторов, таких как возраст и сопутствующие патологии (Dresser et al., 2000; Robson, 2003).

Конкурентные ингибиторы активности цитохрома Р-450 могут увеличить период полураспада и повысить концентрацию циклоспорина в плазме. Кетоконазол в дозе от 5 до 10 мг/кг может увеличить концентрацию циклоспорина в крови у собак до 5 раз. Это увеличение является клинически значимым, и кетоконазол был использован для снижения дозы циклоспорина на 38-90% (Campana et al., 1996; Dahlinger et al., 1998; Mouatt, 2002; Guaguere et al., 2004; O'Neill et al., 2004; Palmeiro, 2013). Тем не менее, это взаимодействие может быть сугубо индивидуальным, и концентрация циклоспорина может отличаться на 10-40%. Кроме того, может потребо­ваться от 2 до 4 недель, чтобы стабилизировать уровень циклоспорина в плазме после коррекции дозы (Mouatt, 2002; Robson, 2003).

Концентрация циклоспорина в плазме не соответствует клиническому эффекту у собак и кошек с атопическим дерматитом (Guaguere et al., 2004; Palmeiro, 2013), поскольку его концентрация в плазме может сильно варьировать. Если сопутствующее лечение необходимо, рекомендуется снижение начальной дозы вдвое или увеличение интервала в 2 раза (Palmeiro, 2013). Самое последнее исследование показало, что пиковые концентрации циклоспорина в плазме крови и в коже у 6 здоровых биглей были одинаковы после лечения с 5 мг/кг только циклоспорина или 2,5 мг/кг циклоспорина в сочетании с 2,5 мг/кг кетоконазола (Gray et al., 2013). Во всех исследованиях эффект между отдельными собаками был переменный и в дальнейшем возникала необходимость в коррекции доз. Флуконазол также значительно повышает доступность циклоспорина у собак, что требует снижения дозы циклоспорина на 29-51% (Katayama et al., 2008). Итраконазол более специфичен для грибковых цитохромов, он оказывает меньшее влияние на цитохром Р-450 и метаболизм циклоспорина. Тем не менее, эти эффекты могут быть непостоянными, и итраконазол может увеличивать плазменные концентрации циклоспорина в 2 раза (Campana et al., 1996; Dahlinger et al., 1998; O'Neill et al., 2004). Сопутствующее лечение препаратами из группы азолов, как правило, хорошо переносится, но были зарегистрированы случаи усиления нефротоксичности, гиперплазии десен и резистентности к инсулину у людей (Campana et al., 1996). Не была ус­тановлена безопасность этих комбинаций при долгосрочном лечении.

Эритромицин может увеличить уровень циклоспорина в плазме в 2 раза (Campana et al., 1996). Есть отдельные сообщения о снижение концентрации циклоспорина на фоне лечения клиндамицином, но исследование, проведенное на 6 собаках не показало никакого эффекта, поэтому не была доказана клиническая значимость этого взаимодействия (Campana et al., 1996; Guaguere et al., 2004).

Есть данные о том, что метоклопрамид уменьшает клиренс и увеличивает период полураспада циклоспорина у людей, эффективно увеличивая его доступность на 30% (Campana et al., 1996), но этого эффекта не наблюдается у собак (Radwanski et al., 2011). Циметидин и ранитидин могут также увеличить доступность циклоспорина (Campana et al., 1996), хотя не было доказано клинически значимого взаимодействия циметидина с ультрамикронизированной эмульсией циклоспорина (Атопика) у собак (Guaguere et al., 2004). Циметидин может задерживать всасывание циклоспорина, но при этом не влияет на максимальную концентрацию или объем распределения (Daigle et al., 2001).

Блокатор кальциевых каналов дилтиазем также увеличивает плазменные концентрации циклоспорина (Robson, 2003). Доза 1 мг/кг через день, как сообщается, облегчала долгосрочный контроль зуда и течение анального фурункулеза у 2 собак, получающих 5 мг/кг циклоспорина через день (Robson, 2003). Также было показано, что дилтиазем предотвращает почечную вазоконстрикцию, вызванную циклоспорином у собак (Carrier et al., 1991), и подавляет гипертензию у людей (Lebwohl et al., 1998).

Жидкий или лиофилизированный грейпфрутовый сок увеличивает всасывание циклоспорина в кишечнике, вероятно, за счет воздействия на активность цитохрома Р-450 и р-гликопротеина в слизистой оболочке кишечника. У 8 здоровых собак 10 г порошка, полученного из цельного грейпфрута, ускоряло всасывание циклоспорина, снижало среднее время достижения максимальной концентрации в плазме (C макс.) на 29%, при этом от 2 г не было получено никакого эффекта (Radwanski et al., 2011). Препараты, которые повышают активность цитохрома Р-450 и р-гликопротеина, такие как фенобарбитал и триметоприм-сульфаниламиды, могут снизить концентрацию циклоспорина в плазме (Campana et al., 1996). Эти эффекты могут длиться до 7 дней после введения препаратов.

Циклоспорин является субстратом и ингибитором переносчика MDR1 р-гликопротеина. Таким образом, совместное введение циклоспорина с субстратами р-гликопротеина, такими как макроциклические лактоны (например, ивермектин и милбемицин), может изменить фармакокинетику обеих молекул, что потенциально может привести к более высоким уровням в крови этих препаратов. В теории, это может уменьшить отток препаратов от гематоэнцефалического барьера, что потенциально увеличивает риск проявления токсичности ЦНС. Циклоспорин может также увеличить риск возникновения нефротоксичности при использо­вании совместно с аминогликозидами и триметопримом (Campana et al., 1996). Существует предположение, что ингибиторы АПФ могут также увеличить риск нефротоксичности у человека (Campana et al., 1996), но нет никаких доказательств этого у собак (Guaguere et al., 2004).

Циклоспорин имеет высокую степень связывания с белками плазмы и липопротеинами. Тем не менее, клинически значимых изменений в метаболизме у собак в связи с воздействием препаратов, связанных с белками, и/или изменениями в уровнях липопротеинов, не сообщалось (Campana et al., 1996).

Взаимодействие между глюкокортикоидами и циклоспорином является сложным и неясным. Противоречивые результаты, в том числе отсутствие изменений, ускорение выведения с уменьшением содержания в плазме, и, напротив, снижение выведения с повышением уровня в плазме были отмечены в организме человека и у лабораторных животных при сопутс­твующей терапии (Campana et al., 1996). Тем не менее, никаких фармакокинетических взаимодействий между метилпреднизолоном (1 мг / кг) и циклоспорином (20 мг / кг) не наблюдалось у собак (Guaguere et al., 2004). В то время как краткосрочное лечение циклоспорином вместе с глюкокортикоидами в течение двух-трех недель переносится хорошо (Dip et al., 2013), долгосрочной совместной терапии следует избегать, а при наличии клинической необходимости проведения сопутствующего лечения такие животные должны находиться под тщательным наблюдением на предмет иммуносупрессии.

Выводы и рекомендации

Циклоспорин хорошо переносится и сопутствующее лечение с использованием широкого круга лекарственных средств (в том числе пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны и НПВС) является безопас­ным (Campana et al., 1996, Guaguere et al., 2004). Тем не менее, существуют определенные специфические взаимодействия, например, с участием цитохрома P-450 и переносчика MDR1 р-гликопротеина. Краткосрочное сопутствующее лечение препаратами, которые влияют на этот метаболизм и приводят к кратковременному повышению концентрации циклоспорина в плазме, вряд ли является клинически значимым. Тем не менее, долгосрочная сопутствующая терапия должна быть клинически оправдана, тщательно контролироваться и, при необходимости, подвергаться соответствующей корректировке дозы.

Мониторинг уровней циклоспорина

Для фармакокинетики циклоспорина характерна индивидуальная изменчивость. У собак, например, уровни в плазме крови могут варьировать от 6-кратного (Griffiths et al., 1999) до 12-кратного (Seibel et al., 1989), и изменения максимальной концентрации могут отличаться от 2,2-кратного (Daigle et al., 2001) до 3,4-кратного (Steffan et al., 2004) при использовании одной и той же дозы. Это может быть связано с инди­видуальной изменчивостью в активности цитохрома Р-450 3А в печени и/или активности р-гликопротеина в кишечнике. Кроме того, ожирение также может быть фактором, оказывающим влияние на преимущественное распределение в жировой ткани и соединение с липопротеинами, например, уровни циклоспорина в исследовании у людей с псориазом коррелировали с индексом ожирения (Cather et al., 2001).

Мониторинг уровней циклоспорина в плазме крови в медицинской трансплантации используется для того, чтобы лечение эффективно предотвращало реакции отторжения с минимальными побочными эффектами. Это оправдано, в связи с относительно небольшим диапазоном безопасности при назначении циклоспорина в высоких дозах, большим риском отторжения трансплантата и необходимостью коррекции дозы.

Тем не менее, никакой корреляции между суточными концентрациями циклоспорина в плазме и эффективностью или безопасностью при лечении атопического дерматита собак установлено не было (Robson, 2003, Guaguere et al., 2004, Palmeiro, 2013). Кроме того, существует слабая корреляция между пиковой и минимальной концентрациями в плазме и концентрацией в коже, которая могла бы лучше предсказывать кли­ническую эффективность при атопическом дерматите собак (Gray et al., 2013).

Выводы и рекомендации

Мониторинг уровней циклоспорина в плазме при лечении собак с атопическим дерматитом не оправдан. Тем не менее, контроль может быть необходим в случаях, когда высок риск возникновения токсичности, например при использовании более высоких доз, или когда проводится сопутствующая терапия лекарственным средством, способным повысить уровень циклоспорина в плазме (например, кетоконазол). Мониторинг измерения уровня в плазме у собак также может потребоваться при возникновении неожиданных тяжелых побочных эффектов или неэффективности лечения (Robson, 2003, Palmeiro, 2013). В этих случаях врач-клиницист должен использовать индивидуальные лабораторные стандарты при оценке результатов, поскольку концентрации будут заметно отличаться при использовании жидкостной хроматографии (HPLC) и иммунологических тестов (Vaden, 1997, Robson, 2003,Guaguere et al., 2004, Palmeiro, 2013).

Выводы

Этот обзор показывает, что безопасность циклоспорина хорошо изучена. Большинство побочных эффектов, наблюдавшихся в клинических исследованиях на протяжении десятилетия и описанных в литературе, указаны в утвержденной инструкции (на основании безопасности для животного, клинических испытаний, а также данных Фармнадзора). Желудочно-кишечные симптомы, в первую очередь рвота и диарея, являются наиболее частыми, на них приходится около 50% всех побочных эффектов. Большинство побочных эффектов наблюдалось при ежедневном использовании и, как правило, проходили со временем без дополнительного лечения, или при снижении дозы, или при прекращении терапии. Как и с любым препаратом, влияющим на иммунную систему, циклоспорин может увеличивать восприимчивость к инфекции и развитию неоплазии. Различные вещества, как известно, конкурентно ингибируют или индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме циклоспорина, в частности цитохрома Р-450. В некоторых клинически обоснованных случаях, изменение дозировки лекарственного средства может быть необходимо в ветеринарии.

Литература

1. Alkharfy K.M. (2009) Influence of overt diabetes mellitus on cyclosporine pharmacokinetics in a canine model. Experimental Diabetes Researchdx.doi. org/10.1155/2009/363787 Search Google Scholar.

2. Amatori F.M., Giusiani V.M.M., Soldani G., Corazza M. & Giorgi M. (2004) Effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of cyclosporine in dogs. Veterinary Record 154, 180-181 [FREE Full text].

3. Archer T.M., Fellman C.L., Stokes J.V., Pinchuk L.M., Lunsford K.V., Pruett S.B., Langston V.C. & Mackin A.J. (2011) Pharmacodynamic monitoring of canine T-cell cytokine responses to oral cyclosporine. Journal of Veterinary Internal Medicine 25,1391-1397 [Med-line]Search Google Scholar.

4. Basadonna G., Montorsi F., Kakizaki K. & Merrell R.C. (1988) Cyclosporin-A and islet function. American Journal of Surgery 156, 191-193 [CrossRef][Medline] Search Google Scholar.

5. Bechstein W.O. (2000) Neurotoxicity of calcineurin inhibitors: impact and clinical management. Transplant International 13, 313-326 Search Google Scholar.

6. Beco L., Guaguere E., Lorente mendez C., Noli C., Nut-tall T. & Vroom M. (2013) Suggested guidelines for using systemic antimicrobials in bacterial skin infections (2): antimicrobial choice, treatment regimens and compliance. Veterinary Record 172,156-160 [Abstract/FREE Full text].

7. Bensignor E. & Guaguere E. (2004) Utilisation de la ciclosporine pour le traitement des formes rebelles de dermatite atopique canine. Pratique Medicale et Chirurgicale de L'Animal de Compagnie 39, 15-19 Search Google Scholar.

8. Bernsteen L., Gregory C.R., Aronson L.R., Lirtzman R.A. & Brummer D.G. (1999) Acute toxoplasmosis following renal transplantation in three cats and a dog. Journal of the American Veterinary Medical Association 215, 1123-1126 [Medline]Search Google Scholar.

9. Bexley J., Nuttall T., Hammerberg J., Fitzgerald J. & Halliwell R. (2013) Serum anti-Staphylococcus pseud-intermedius IgE and IgG antibodies in dogs with atopic dermatitis. Veterinary Dermatology 24, 19-24 [Medline] Search Google Scholar.

10. Blackwood L., German A.J., Stell A.J. & O'neill T. (2004) Multicentric lymphoma in a dog after cyclosporine therapy. Journal of Small Animal Practice 45, 259-262 [Medline] Search Google Scholar.

11. Burton G., Burrows A., Walker R., Robson D., Bassett R., Bryden S. & Hill A. (2004) Eficacy of cyclosporin in the treatment of atopic dermatitis in dogs-combined results from two veterinary dermatology referral centres. Australian Veterinary Journal 82,681-685 [Medline][Web of Science]Search Google Scholar.

12. Callan M.B., Preziosi D. & Mauldin E. (2005) Multiple papillomavirus-associated epidermal hamartomas and squamous cell carcinomas in situ in a dog following chronic treatment with prednisone and cyclosporine. Veterinary Dermatology 16,338-345 [CrossRef][Medline]Search Google Scholar.

13. Campana C., Regazzi M., Buggia I. & Molinaro M. (1996) Clinically signiicant drug interactions with cyclosporin - an update. Clinical Pharmacokinet-ics 30, 141-179 [Medline][Web of Science]Search Google Scholar.

14. Carlotti D.N., Boulet M., Ducret J., Machicote G., Jasmin P., Reme C. A. & Albouy M. (2009) The use of recombinant omega interferon therapy in canine atop-ic dermatitis: a double-blind controlled study. Veterinary Dermatology 20, 405-411 [Medline]Search Google Scholar.

15. Carrier M., Tronc F., Stewart D. & Pelletier L. C. (1991) Dose-dependent effect of cyclosporine on renal arterial resistance in dogs. American Journal of Physiology 261,H1791-H1796 [Medline][Web of Science] Search Google Scholar.

16. Cather J. C., Abramovits W. & Menter A. (2001) Cyclosporine and tacrolimus in dermatology. Dermato-logic Clinics 19, 119-131 [Medline]Search Google Scholar.

17. Ciresi D.L., Lloyd M.A., Sandberg S. M., Heublein D. M. & Edwards B.S. (1992) The sodium retaining effects of cyclosporine. Kidney International 41, 1599-1605 [Medline][Web of Science]Search Google Scholar.

18. Cockburn I.K.P. (1989) The risks of neoplasms in patients treated with Cyclosporine A. Journal of Auto-immunity 2, 723-731 [CrossRef][Medline][Web of Science]Search Google Scholar.

19. Dahlinger J., Gregory C. & Bea J. (1998) Effect of ketoconazole on cyclosporine dose in healthy dogs. Veterinary Surgery 27, 64-68 [CrossRef][Medline]Search Google Scholar.

20. Daigle J.C., Hosgood G., Foil C.S. & Hunter R.P. (2001) Effect of cimetidine on pharmacokinetics of orally administered cyclosporine in healthy dogs. American Journal of Veterinary Research 62, 1046-1050 [Med-line] Search Google Scholar.

21. Dip R., Carmichael J., Letellier I., Strehlau G., Roberts E., Bensignor E. & Rosenkrantz W. (2013) Concurrent short-term use of prednisolone with cyclosporine A accelerates pruritus reduction and improvement in clinical scoring in dogs with atopic dermatitis.BMC Veterinary Research doi: 10.1186/1746-6148-9-173 Search Google Scholar.

22. Dobson J.M., Samuel S., Milstein H., Rogers K. & Wood J.L.N. (2002) Canine neoplasia in the UK: estimates of incidence rates from a population of insured dogs. Journal of Small Animal Practice 43, 240-246 [Cross-Ref][Medline][Web of Science]Search Google Scholar.

23. Donatsch P. & Ryffel B. (1986) Pharmacokinetics of cyclosporine in toxicological studies. Transplantation Proceedings 18, 71-76 Search Google Scholar.

24. Dresser G.K., Spence J.D. & Bailey D.G. (2000) Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clinical Pharmacokinetics 38, 41-57 [CrossRef] [Medline][Web of Science]Search Google Scholar.

25. Epstein S. (1996) Post-transplantation bone disease: the role of immunosuppressive agents and the skeleton. Journal of Bone and Mineral Research 11, 1-7 [Medline][Web of Science]Search Google Scholar.

26. Faerber L., Braeutigam M., Weidinger G., Mrowietz U., Christophers E., Schulze H.J., Mahrle G., Meffert H. & Drechsler S. (2001) Cyclosporine in severe psoriasis. Results of a meta-analysis in 579 patients. American Journal of Clinical Dermatology 2, 41-47 [CrossRef] [Medline]Search Google Scholar.

27. Favrot C., Olivry T., Werner A. H., Nespecca G., Utiger A., Grest P. & Ackermann M. (2005) Evaluation of pap-illomaviruses associated with cyclosporine induced hyperplastic verrucous lesions in dogs. American Journal of Veterinary Research 66, 1764-1769 [Med-line]Search Google Scholar.

28. Favrot C., Steffan J., Seewald W. & Picco F. (2010) A prospective study on the clinical features of chronic canine atopic dermatitis and its diagnosis. Veteri­nary Dermatology21, 23-30 [Medline]Search Google Scholar.

29. Fellman C.L., Stokes J.V., Archer T.M., Pinchuk L.M., Lunsford K.V. & Mackin A. J. (2011) Cyclosporine A affects the in vitro expression of T cell activation-related molecules and cytokines in dogs. Veterinary Immunology and Immunopathology 140,175-180 [Web of Science] Search Google Scholar.

30. Fontaine J. & Olivry T. (2001) Treatment of canine atopic dermatitis with cyclosporine: a pilot clinical study. Veterinary Record 148, 662-663 [FREE Full text].

31. Fukunaga K. & Orito K. (2012) Time-course effects of St John's wort on the pharmacokinetics of cyclosporine in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 35, 446-451 [Medline] Search Google Scholar.

32. Gafter-gvili A., Sredni B., Gal R., Gafter U. & Kalechman Y. (2003) Cyclosporin A-induced hair growth in mice is associated with inhibition of calcineurin-dependent activation of NFAT in follicular keratinocytes. American Journal of Physiology-Cell Physiology 284, C 1593-C 1603 [Abstract/FREE Full text].

33. Gray L.L., Hillier A., Cole L.K. & Rajala-schultz P.J. (2013) The effect of ketoconazole on whole blood and skin ciclosporin concentrations in dogs. Vet­erinary Dermatology 24, 118-125 [Medline] Search Google Scholar.

34. Grifiths L.G., Sullivan M. & Borland W.W. (1999) Cyclosporine as the sole treatment for anal furunculosis: preliminary results. Journal of Small Animal Practice 40, 569-572 [Medline] Search Google Scholar.

35. Guaguere E., Steffan J. & Olivry T. (2004) Cyclosporin A: a new drug in the field of canine dermatology. Veterinary Dermatology 15, 61-74 [Medline][Web of Science]Search Google Scholar.

36. Hendricks A., Elsonriggins J.G., Riddle A.L., House A.K., Varjonen K. & Bond R. (2012) Ciclosporin modulates the responses of canine progenitor epidermal keratinocytes (CPEK) to toll-like receptor agonists. Veterinary Immunology and Immunopathology 147, 91-96 [Medline] Search Google Scholar.

37. Iwasaki T., Nagata M. & Masuda K. (2002) The clinical trial of cyclosporin in the treatment of canine atopic dermatitis: a non-blinded randomized antihis-tamine-controlled trial. Proceedings of the 23rd Annual Meeting of the Japanese Society of Clinical Veterinary Medicine. Osaka. p 90-94 Search Google Scholar.

38. Katayama M., Igarashi H., Tani K., Nezu Y., Harada Y., Yogo T., Hara Y., Aoki S. & Tagawa M. (2008) Effect of multiple oral dosing of fluconazole on the pharmacokinetics of cyclosporine in healthy beagles. Journal of Veterinary Medical Science 70, 85-88 [Medline] Search Google Scholar.

39. Kearsley-fleet L., O'neill D.G., Volk H.A., Church D.B. & Brodbelt D.C. (2013) Prevalence and risk factors for canine epilepsy of unknown origin in the UK. Veterinary Record doi: 10.1136/vr.101133 Search Google Scholar.

40. Kovalik M., Mellanby R.J., Evans H., Berry J., Van den broek A.H.M. & Thoday K.L. (2012) Ciclosporin therapy is associated with minimal changes in calcium metabolism in dogs with atopic dermatitis. Veterinary Dermatology 23, 481-486 [Medline]Search Google Scholar.

41. Kovalik M., Taszkun I., Pomorski Z., Kozak M., Pomor-ska D., Szczepanik M., Wilkolek P., Palenik L., Shaw D.J., Van den broek A.H.M. & Thoday K.L. (2011a) Evaluation of a human generic formulation of ciclo-sporin in the treatment of canine atopic dermatitis with in vitro assessment of the functional capacity of phagocytic cells. Veterinary Record doi: 10.1136/ vr.c7365 Search Google Scholar.

42. Kovalik M., Thoday K.L., Handel I.G., De c.bronsvoort B. M., Evans H., Van den broek A.H.M. & Mellanby R.J. (2011b) Ciclosporin A therapy is associated with disturbances in glucose metabolism in dogs with atopic dermatitis. Veterinary Dermatology 22,173-180 [Medline]Search Google Scholar.

43. Lebwohl M., Ellis C., Gottlieb A., Koo J., Krueger G., Linden K., Shupack J. & Weinstein G. (1998) Cyclosporine consensus conference: with emphasis on the treatment of psoriasis. Journal of the American Academy of Dermatology 39, 464-475 [CrossRef][Med-line][Web of Science] Search Google Scholar.

44. Markham T., Watson A. & Rogers S. (2002) Adverse effects with long-term cyclosporin for severe psoriasis. Clinical and Experimental Dermatology 27, 111-114 [Medline] Search Google Scholar.

45. Mouatt J.G. (2002) Cyclosporin and ketoconazole in­teraction for treatment of perianal fistulas in the dog. Australian Veterinary Journal 80, 207-211 [Medline] [Web of Science]Search Google Scholar.

46. Nam H-S., Mcanulty J.F., Kwak H-H., Yoon B-I., Hyun C. , Kim W-H. & Woo H-M. (2008) Gingival overgrowth in dogs associated with clinically relevant cyclosporine blood levels: observations in a canine renal transplantation model. Veterinary Surgery 37,247253 [CrossRef][Medline][Web of Science] Search Google Scholar.

47. Navarro L., Verde M.T., Ortunez A. & Basurco A. (2008) Leishmania reactivation in an atopic dog treated with cyclosporine A. Veterinary Dermatology 19 (suppl 1), 65-66 Search Google Scholar.

48. Nerurkar M.M., Burton P.S. & Borchardt R.T. (1996) The use of surfactants to enhance the permeability of peptides through Caco-2 cells by inhibition of an apically polarized eflux system. Pharmaceutical Research 13, 528-534 [CrossRef][Medline] Search Google Scholar.

49. Nuttall T.J. & Halliwell R.E.W. (2001) Serum antibodies to Malassezia yeasts in canine atopic dermatitis. Veterinary Dermatology 12, 327-332 [CrossRef] [Medline] Search Google Scholar.

50. Nuttall T.J., Mcewan N.A., Bensignor E., Cornegliani L., Lowenstein C. & Reme C.A. (2012)Comparable efficacy of a topical 0.0584% hydrocortisone aceponate spray and oral ciclosporin in treating canine atopic dermatitis. Veterinary Dermatology 23, 4-10 [Medline] Search Google Scholar.

51. O'neill T., Edwards G. A. & Holloway S. (2004) Eficacy of combined cyclosporine A and ketoconazole treatment of anal furunculosis. Journal of Small Animal Practice 45,238-243 [Medline]Search Google Scholar.

52. Olivry T. & Bizikova P. (2013) A systematic review of randomized controlled trials for prevention or treatment of atopic dermatitis in dogs: 2008-2011 update. Veterinary Dermatology 24, 97-117 [Medline] Search Google Scholar.

53. Olivry T., Deboer D.J., Favrot C., Jackson H.A., Mueller R.S., Nuttall T. &

54. Prelaud P. (2010b) Treatment of canine atopic dermatitis: 2010 clinical practice guidelines from the International Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Veterinary Dermatology 21,233-248 [CrossRef] [Medline] Search Google Scholar.

55. Olivry T., Foster A.P., Mueller R.S., Mcewan N. A., Chesney C. & Williams H.C. (2010a) Interventions for atopic dermatitis in dogs: a systematic review of randomized controlled trials. Veterinary Dermatology 21, 4-22 [Medline][Web of Science] Search Google Scholar.

56. Olivry T. & Mueller R.S. (2003) Evidence based veterinary dermatology: a systemic review of the phar-macotherapy of atopic dermatitis. Veterinary Derma­tology 14,121-146 [Medline][Web of Science] Search Google Scholar.

57. Olivry T., Rivierre C., Jackson H.A., Murphy K.M., Davidson G. & Sousa C.A. (2002b) Cyclosporine decreases skin lesions and pruritus in dogs with atopic dermatitis: a blinded randomized prednis-olone-controlled trial. Veterinary Dermatology 13, 77-87 [Medline][Web of Science] Search Google Scholar.

58. Olivry T., Rivierre C. & Murphy K.M. (2003) Maintenance treatment of canine atopic dermatitis with cyclosporine: decreasing dosages or increasing in­tervals? Veterinary Dermatology 14, 220 (abstract). Search Google Scholar.

59. Olivry T., Steffan J., Fisch R.D., Prelaud P., Guaguere E., Fontaine J. & Carlotti D.N. (2002a) Randomized controlled trial of the eficacy of cyclosporine in the treatment of atopic dermatitis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 221, 370-377 [Medline][Web of Science] Search Google Scholar.

60. Palmeiro B.S. (2013) Cyclosporine in veterinary dermatology. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 43, 153-171 [Web of Science]Search Google Scholar.

61. Paul A.E.H., Mansield C.S. & Thompson M. (2010) Presumptive Nocardia spp infection in a dog treated with cyclosporin and ketoconazole. New Zealand Veterinary Journal 58, 265-268 [Medline][Web of Sci-ence] Search Google Scholar.

62. Peterson A.L., Torres S.M.F., Rendahl A. & Koch S.N. (2012) Frequency of urinary tract infection in dogs with inlammatory skin disorders treated with ciclosporin alone or in combination with glucocorticoid therapy: a retrospective study. Veterinary Dermatology 23, 201-205 [Medline] Search Google Scholar.

63. Pugliese A., Guidice E., Niutta P.P., Britti D. & Catarsini O. (1997) Cyclosporine plus pentavalent antimony in the treatment of canine leishmaniasis. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 20, 156-157 Search Google Scholar.

64. Radowicz S.N. & Power H.T. (2005) Long-term use of cyclosporine in the treatment of canine atopic dermatitis. Veterinary Dermatology 16, 81-86 [Medline] [Web of Science] Search Google Scholar.

65. Radwanski N.E., Cerundolo R., Shofer F.S., Hanley M.J. & Court M.H. (2011) Effects of powdered whole grapefruit and metoclopramide on the pharmacokinetics of cyclosporine in dogs. American Journal of Veterinary Research 72, 687-693 [Medline] Search Google Scholar.

66. Ramalho V.L.C., Ramalho H.J., Cipullo J.P., Azoubel R. & Burdmann E.A. (2007) Comparison of azithromycin and oral hygiene program in the treatment of cyclosporine-induced gingival hyperplasia. Renal Failure 29,265-270 [Medline]Search Google Scholar.

67. Roberts E.S., Giraldo C., Hautekeete L., Rolando B. & Reece D. (2012a) Atopica® pharmacovigilance: a re­view of the canine data. Novartis Animal Health Dermatology Symposium, World Congress of Veterinary Dermatology. Vancouver. Pp 22-23 Search Google Scholar.

68. Roberts E.S., King S., Roycroft L., Demin I., Mcdevitt H., Fink M., Silber H., Renard D., Peyrou M., Seewald W. & Steffan J. (2012b) Cyclosporine in felines: is blood monitoring of value? Novartis Animal Health Dermatology Symposium, World Congress of Veterinary Dermatology. Vancouver. Pp 16-17 Search Google Scholar.

69. Robson D. (2003) Review of the pharmacokinetics, interactions and adverse reactions of cyclosporine in people, dogs and cats. Veterinary Record 152, 739­748 [Abstract/FREE Full text].

70. Robson D.C. & Burton G.G. (2003) Cyclosporin: applications in small animal dermatology. Veterinary Dermatology 14, 1-9 [CrossRef][Medline] Search Google Scholar.

71. Rosenberg A., Rosenkrantz W., Grifin C., Angus J. & Keys D. (2013) Evaluation of azithromycin in systemic and toothpaste forms for the treatment of ciclosporin-associated gingival overgrowth in dogs. Veterinary Dermatology 24, 337-343 [Medline] Search Google Scholar.

72. Santoro D., Marsella R. & Hernandez J. (2007) Investigation on the association between atopic dermatitis and the development of mycosis fungoides in dogs: a retrospective case-control study. Veterinary Dermatology 18, 101-106 [Medline] Search Google Scholar.

73. Schmiedt C.W., Grimes J.A., Holzman G. & Mcanulty J.F. (2009) Incidence and risk factors for development of malignant neoplasia after feline renal transplantation and cyclosporine-based immunosuppression. Veterinary and Comparative Oncology 7, 45-53 [Web of Science] Search Google Scholar.

74. Seibel W., Sundberg J.P., Lesko L.J., Sauk J.J., Mccleary L.B. & Hassell T. M. (1989a) Cutaneous papillomatous hyperplasia in Cyclosporine A treated beagles. Journal of Investigative Dermatology 93, 224-230 [Cross-Ref][Medline][Web of Science] Search Google Scholar.

75. Seibel W., Yahia N.A., Mccleary L.B., Lesko L.J. & Hassell T.M. (1989b) Cyclosporine-induced gingival overgrowth in beagle dogs. Journal of Oral Pathology and Medicine 18, 240-245 [Web of Science] Search Google Scholar.

76. Stabellini G., Carinci F., Bedani P.L., Calastrini C., De mattei M., Scapoli L., Caruso A., Calvitti M. & Locci P. (2002) Cyclosporin A and transforming growth factor beta modify the pattern of extracellular glycosami-noglycans without causing cytoskeletal changes in human gingival fibroblasts. Transplantation 73, 1676-1679 Search Google Scholar.

77. Steffan J., Alexander D., Brovedani F. & Fisch R.D. (2003) Comparison of cyclosporine A with methyl-prednisolone for treatment of canine atopic derma­titis: a parallel, blinded, randomized controlled trial. Veterinary Dermatology 14, 11-22 [Medline][Web of Science]Search Google Scholar.

78. Steffan J., Favrot C. & Mueller R. (2006) A systematic review and meta-analysis of the eficacy and safety of cyclosporin for the treatment of atopic dermatitis in dogs. Veterinary Dermatology 17, 3-16 [CrossRef] [Medline][Web of Science]Search Google Scholar.

79. Steffan J., Parks C. & Seewald W. (2005) Clinical trial evaluating the eficacy and safety of cyclosporine in dogs with atopic dermatitis. Journal of the Ameri­can Veterinary Medical Association 226, 1855-1863 [Medline] Search Google Scholar.

80. Steffan J., Strehlau G., Maurer M. & Rohlfs A. (2004) Cyclosporin A pharmacokinetics and eficacy in the treatment of canine atopic dermatitis. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 27, 231-238 [Medline][Web of Science]Search Google Scholar.

81. Thelen A., Mueller R.S., Linek M., Peters S., Stechmann K. & Steffan J. (2006) Influence of food intake on the clinical response to cyclosporin A in canine atopic dermatitis. Veterinary Record 159, 854-856 [FREE Full text].

82. Thomason J., Lunsford K., Stokes J., Pinchuk L., Wills R., Langston C., Pruett S. & Mackin A. (2012) The effects of cyclosporine on platelet function and cyclo-oxygenase expression in normal dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 26, 1389-1401 [Medline] Search Google Scholar.

83. Vaden S.L. (1997) Cyclosporine. Seminars in Veterinary Medicine and Surgery – Small Animal 12, 161-166 [Web of Science]Search Google Scholar.

84. Vaden S.L., Breitschwerdt E.B., Armstrong P.J., Correa M.T., Brown C. & Polzin D.J.OTHERS (1995) The effects of cyclosporine versus standard care in dogs with naturally occurring glomerulonephritis. Journal of Veterinary Internal Medicine 9, 259-266 [Med-line] Search Google Scholar.

85. Van den borne B., Landewe R.B.M., Houkes I., Schild F., Van der heyden P.C.W. & Hazes J.M.W. OTHERS (1998) No increased risk of malignancies and mortality in cyclosporin A-treated patients with rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism 41, 1930-1937 [CrossRef][Medline][Web of Science] Search Google Scholar.

86. Wahlstrom H.E., Lavellejones M., Endres D., Akimoto R., Kolterman O. & Moossa A.R. (1990) Inhibition of insulin release by cyclosporine and production of peripheral insulin resistance in the dog. Transplantation 49,600-604 Search Google Scholar.

87. Weischer M., Rocken M. & Berneburg M. (2007) Calcineurin inhibitors and rapamycin: cancer protection or promotion? Experimental ermatology 16, 385­393 [CrossRef][Medline] Search Google Scholar.

88. Werner A.H. (2003) Psoriasiform-lichenoid-like dermatosis in 3 dogs treated with microemulsiied cyclosporine A. Journal of the American Veterinary Medical Association 223, 1013-1016 [Medline] Search Google Scholar.

89. Wilson L.S., Rosenkrantz W.S. & Roycroft L.M. (2011) Zinc-carnosine and vitamin E supplementation does not ameliorate gastrointestinal side effects associated with ciclosporin therapy of canine atopic dermatitis. Veterinary Dermatology 22, 53-60.


Назад в раздел