Автор (ы):  НИНА ФИШЕР/NINA FISCHER Dipl, ECVD, Clinic for Small Animal Internal Medicine. Dermatology Unit. Vetsuisse Faculty in Zurich. Switzerland
Журнал:  №1 - 2018

Материалы 7-го IVDS, 9-10 марта 2018 г., СПб (организатор - научно практический журнал VetPharma)

перевод с английского Анны Герке

Из всех побочных действий лекарств одними из наиболее распространенных являются кожные проявления. Кожные побочные реакции на лекарства (CADR) не всегда удается точно диагностировать, поэтому нет достоверных данных по истинной распространенности данной проблемы, предполагается, что лекарственные реакции составляют 1-2% всех обращений владельцев собак и кошек по поводу дерматологических проблем у их питомцев.

Любой лекарственный препарат может вызвать CADR, хотя большинство случаев проявления побочных эффектов лекарств у мелких животных, по-видимому, связано с антибиотиками (в частности, с потенцированными сульфониламидами и беталактамами), фенотазинами, левамизолом и нестероидными противовоспалительными препаратами. Реакции могут развиться вне зависимости от пути введения препарата (местно, перорально или парентерально). Кроме того, несколько специфических и уникальных синдромов связаны с некоторыми препаратами, такими как итраконазол, метимазол и доксорубицин.

Как правило, CADR можно разделить на два типа: предсказуемые реакции, связанные с известным фармакологическим действием лекарственного средства, они обычно зависят от дозы; типичные примеры таких реакций: алопеция, связанная с иммунодепрессивными или противоопухолевыми препаратами, или аллергический контактный дерматит на наружные средства, содержащие неомицин. Напротив, идиосинкратические реакции не связаны с первичным фармакологическим эффектом, не зависят от дозы и возникают вследствие иммунологических и/или генетических особенностей организма. Эта лекция будет посвящена прежде всего этой последней группе и особенно так называемой лекарственной аллергии.

 Патогенез

В случае гиперчувствительности, вызванной лекарственными средствами, считается, что в качестве антигена может выступать сам препарат, один из его метаболитов, комплексы, состоящие из лекарственного препарата и белка или метаболита и белка. Очевидно, что некоторые CADR являются «классическими» реакциями гиперчувствительности I, II, III или IV типа (согласно классификации Гелла и Кумбса). В других случаях имеющиеся данные указывают на участие в патогенезе этих заболеваний специфических для лекарственных препаратов клонов Т-лимфоцитов. Цитотоксические Т-лимфоциты могут непосредственно разрушать кератиноциты, другие типы клеток могут вызывать повреждение кожи посредством индукции ряда цитокинов, которые способствуют развитию воспалительного
процесса в коже или даже апоптозу.

Клинические особенности кожных проявлений побочных лекарственных реакций

Важно знать, что проявления лекарственной реакции на коже могут выглядеть «как угодно»!

У домашних животных встречаются чаще следующие характерные лекарственные реакции:

1. Крапивница и/ или ангионевротический отек («уртикария»)

2. Зуд с самоиндуцированными расчёсами

3. Волдыри, пустулезные и/ или язвенные поражения («аутоиммунноподобные») - включают мультиформную эритему, реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатку, васкулит, напоминающие волчанку лекарственные реакции и т.д.

4. Макулопапулезные поражения («красная сыпь»)

5. Эксфолиативные (шелушащиеся) дерматозы

6. Эритродермия (отмечается кожная эритема, которая может распространяться на большие площади поверхности тела).

 Специфические синдромы вследствие лекарственных реакций

 Синдром мультиформной эритемы/синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз

Много споров было посвящено этим необычным заболеваниям, начиная с того, как отличать их друг от друга по клиническим проявлениям. В свое время они считались вариантами одной группы болезней, но недавние иммуногистохимические данные свидетельствуют о том, что они, вероятно, являются отдельными патологиями. В некоторых случаях болезни этой группы явно связаны с лекарственной реакцией, но следует подчеркнуть, что они также могут быть вторичными по отношению к инфекции, неопластическому заболеванию или быть идиопатическими по происхождению.

Мультиформная эритема (МЭ) наиболее часто встречаемая реакция из этой группы. МЭ можно охарактеризовать как острое, обычно самоограничивающееся, симметричное поражение кожи (и, возможно, слизистых оболочек) с появлением плоских или возвышенных «мишеневидных» очагов (увеличивающиеся очаги, эритематозные по периферии, светлые по центру), а также эритематозные или пурпурные пятна, захватывающие до 50% поверхности кожи. На коже или на слизистой оболочке полости рта могут возникать язвы или отслойка эпидермиса, эти поражения занимают не более 10% поверхности тела. Могут развиваться некоторые нарушения общего состояния, как правило, коррелирующие с тяжестью кожных поражений.

Для биопсии необходимо выбирать участки кожи с наиболее «ранними» (неязвенными) поражениями, в этом случае гистопатологические данные будут диагностически ценными. Характерные гистологические изменения включают в себя пограничный (прим. ред.: патология на уровне базального слоя эпидермиса или на уровне базальной мембраны) дерматит с отеком кератиноцитов, отдельными некротизированными кератиноцитами, «сателлитозом», или «гнездным» скоплением лимфоцитов и/или макрофагов вокруг апоптотических кератиноцитов. Хотя пациенты с МЭ создают впечатление тяжело больных, это «относительно легкая» болезнь, поскольку если основная причина реакции будет выявлена и ее воздействие прекратится, в большинство случаев такие пациенты выздоравливают в течение 1-3 недель на поддерживающей терапии. Патогенез МЭ не выяснен, но считается, что он представляет собой некий тип иммунологической реакции против чужеродного антигена, в качестве которого может выступать организм, пища, лекарство или аутоантиген. В рамках этой реакции кератиноциты значительно стимулируют экспрессию молекул адгезии (таких как ICAM-1), которые «поддерживают» воспалительную реакцию в эпидермальных тканях и создают «насыщенный клетками» (особенно T-лимфоцитами) кожный воспалительный инфильтрат. Несмотря на предполагаемую иммунную причину этого заболевания, существуют разногласия относительно того, полезна ли терапия глюкокортикоидами или другими иммунодепрессантами.

При синдроме Стивенса-Джонсона классические «мишеневидные» поражения отсутствуют, но эритематозная сыпь развивается более чем на 50% поверхности тела, обычно развиваются тяжелые поражения слизистых оболочек. Часто проявления системных нарушений становятся явными. Язвы и отслойка эпидермиса могут поражать менее 10% от общей поверхности тела. Некоторые авторы считают, что синдром Стивенса-Джонсона – это просто легкое течение токсического эпидермального некролиза.

Токсический эпидермальный некролиз (TEN) является самым тяжелым из этих болезней, в наибольшей степени связан с лекарственными реакциями и имеет наибольший риск смертности. Поражению подвергается более 50% поверхности тела с вовлечением кожи и слизистых оболочек. Характерными признаками являются эритематозная сыпь и, по меньшей мере, одна треть поверхности тела может быть покрыта язвами вследствие полного отрыва эпидермиса. Развиваются системные нарушения и боль.

При гистологическом исследовании образцов биоптатов кожи выявляют большие, сливающиеся области некроза эпидермальных клеток, который может охватывать все слои эпидермиса с отрывом клеток во многих местах. Удивительно, что кожный воспалительный инфильтрат при этом синдроме (TEN) является относительно малоклеточным, и в нем преобладающим типом клеток являются макрофаги. У людей в качестве основного механизма развития синдрома рассматривают индукцию внезапного обширного апоптоза кератиноцитов.

 

Таблица 1. Основные критерии диагностики (Hinn, Olivry et al, 1998)

Клинические признаки	Мультиформная эритема (легкая)	Мультиформная эритема (тяжелая)	Синдром Стивенса-Джонсона	Синдромы с рядом общих симптомов	Токсический эпидермальный некролиз
Мишеневидные поражения	Да	Да	Нет	Нет	Нет
Вовлечение слизистой	Нет или 1	>1	>1	>1	>1
Эритематозные или пурпурная пятна/сыпь	<50	<50	>50	>50	>50
Отслоение эпидермиса	<10	<10	<10	10-30	>30

Нейтрофильный иммуноопосредованный васкулит является многофакторной болезнью, и в том числе одним из проявлений лекарственной аллергии. Чаще всего он вызван осаждением иммунных комплексов (гиперчувствительность III типа) или может быть связан с аутоантителами, направленными против нейтрофилов. Степень тяжести может варьироваться от васкулита одного органа до полиорганной недостаточности и смерти. Дерматологические проявления включают отек (из-за подкожного отека), эритему, пурпуру, эритематозные бляшки, некроз кожи и язвенные поражения. Васкулит чаще поражает участки кожи с плохим коллатеральным кровообращением, например, подушечки лап, кончики ушных раковин и хвоста, а также области кожи над костными выступами. Поражения могут быть болезненными, боль часто сопутствует некрозу тканей. Lavergne et al. идентифицировали некоторые антитела против нейтрофилов у собак с аллергией на сульфониламиды в анамнезе; их наличие коррелировало с более неблагоприятным прогнозом. Есть сообщение о развитии нейтрофильного васкулита на мелоксикам у собаки, которую лечили от разрыва передней крестовидной связки. Итраконазол связывали с развитием внезапного васкулита у собак, развивающегося, как правило, через месяц или более терапии системных микозов, таких как кокцидиоидомикоз или бластомикоз. Кожные язвенные поражения, вызванные этими лекарственными реакциями, могут быть неверно истолкованы как ухудшение первичного заболевания. В этом случае для дифференциации лекарственной реакции от рецидивирующего микоза будет полезна биопсия кожи.

Сообщалось о локализованном васкулите с развитием алопеции у некоторых собак мелких пород после введения вакцины против бешенства. Данная реакция была зарегистрирована в основном у маленьких длинношерстных собак, таких как пудели, бишоны, йоркширские, силки-терьеры, мальтийские болонки и пекинесы, и не имеет никаких других признаков «поствакцинальной реакции». Интересно, что вакцинные антигены были выявлены через иммуногистохимию в образцах биоптатов кожи этих пациентов, поэтому возникло предположение о том, что такой тип васкулита представляет собой некоторый тип аномальной иммунологической реакции на вакцинный материал. Имеются сообщения о локальном панникулите с образованием узлов и/или свищевых ходов в местах подкожной инъекции как у кошек, так и у собак, связанных с последующими обычными вакцинациями, а также с лекарствами, такими как пролонгированные глюкокортикоиды.

 Синдром Свита и синдром Уэльса

Синдром Свита, или нейтрофильный дерматоз у людей характеризуются болезненными эритематозными бляшками или узлами с выраженным нейтрофильным дерматитом, а также сопутствующими системными нарушениями. Клинические признаки могут включать лихорадочную реакцию, иммуно-опосредованную тромбоцитопению, лейкоцитоз, артралгию, миалгию и васкулит. Хотя синдром Свита часто является идиопатическим, известно, что это заболевание может развиваться как побочная реакция на лекарства, особенно, нестероидные препараты и антибиотики.

Синдром Уэльса впервые был описан в 1970-х гг. как кожное заболевание, связанное с эозинофилами. Его патогенез остается неизвестным, но этот синдром часто связан с медикаментами. Эозинофильный дерматит с эритематозными, отечными, сливающимися макулами и бляшками, похожими на синдром Уэльса (прим. ред.: sin. Эозинофильный целлюлит) у людей, был зарегистрирован у собак, и, в некоторых случаях, его рассматривали как побочные реакции на лекарства.

Реакции на метимазол и пропилтиоурацил у кошек

С приемом этих антитиреоидных препаратов были связаны развитие алопеции и шелушения кожи головы и морды у кошек. Может наблюдаться сильный зуд с расчесами, что делает эту лекарственную реакцию клинически сходной с признаками пищевой гиперчувствительности у некоторых пациентов. Если эта реакция начинается, она обычно продолжается и прогрессирует до тех пор, пока кошка получает этот препарат, что требует изменения терапевтической стратегии контроля гипертиреоза.

Существуют другие лекарственные реакции, схожие с листовидной пузырчаткой; поверхностный гнойный некролитический дерматит; реакции, схожие с волчанкой; макуло-папулезная экзантема (MPE) и лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Из-за ограниченности по времени эти симптомы не могут быть освещены в одной лекции.

 Диагностика и лечение кожных лекарственных реакций

Лекарственные реакции обычно возникают в течение 1-3 недель после начала медикаментозной терапии, часто появляются довольно внезапно и сохраняются в течение 1-3 недель после прекращения приема лекарств. Поскольку кожные лекарственные реакции могут «выглядеть как что угодно», важно получить полную историю болезни у каждого пациента с недавним началом необъяснимого кожного заболевания любого типа.

Не существует специального диагностического теста, который был бы одинаково полезен для подтверждения диагноза лекарственной реакции. Результаты биопсии широко варьируются и описаны в табл. 2.

 Таблица 2. Описанные гистологические изменения при кожных проявлениях лекарственной аллергии

Ангионевротический отек/крапивница	Ангионевротический отек/крапивница гистологически характеризуется отеком. Крапивница представляет собой отек дермы, в то время как ангионевротический отек является более глубоким, включает отек кожи и подкожных структур.
Поверхностный пустулёзный дерматит	При гистологическом исследовании находят поверхностные пустулы без признаков акантолиза. Возможен апоптоз различной степени.
Подобная волчанке лекарственная реакция	Гистологически сложно отличить от системной красной волчанки, необходимо учитывать клинические проявления и иммунологические данные. В гистологии находят пограничный дерматит, в большинстве случаев – вакуолизацию базальных клеток и апоптоз, отслойку дермы от эпидермиса, язвы. Возможен васкулит.
Подобная листовидной пузырчатке реакция	Классическими гистологическими находками являются субкорнеальные пустулы (прим.ред.: под роговым слоем), содержащие акантолитические клетки.
Мультиформная эритема	Характерным проявлением мультиформной эритемы является апоптоз кератиноцитов с лимфоцитарным саттелитозом. Также отмечают пограничный-дерматит (интерфейс-дерматит): скопление лимфоцитов и макрофагов на границе дермы и эпидермиса.
Токсический некроз эпидермиса	Характерным признаком является коагуляционный некроз, затрагивающий все слои эпидермиса, с минимальными признаками воспаления дермы.

Прогноз для кожных проявлениях лекарственных реакций, как правило, благоприятный. При условии, что препарат, на который возник побочный эффект, может быть отменен, и в случаях, когда нет обширного эпидермального некроза, а также не затронуты другие системы органов. Последние две ситуации делают прогноз менее благоприятным.

Общий подход к лечению:

• прекращение приема препарата;

• поддерживающая терапия;

• избегание использования химически-сходных препаратов в дальнейшем;

• обычно отсутствует ответ на терапию кортикостероидами;

• пентоксифиллин в васкулитах и, возможно, в мультиформной эритеме/токсическом эпидермальном некролизе;

• людям – внутривенная иммуноглобулиновая терапия.

 

 

Назад в раздел