Что нового в лечении атопического дерматита собак?
Что нового в лечении атопического дерматита собак?


Автор (ы):  Терри Оливри DrVet, PhD, DipACVD, DipECVD, профессор иммунодерматологии Государственный университет ветеринарной медицины Роли, штат Северная Каролина, США
Журнал:  №1 - 2019

Перевод с английского Анны Герке

 

Сокращения: АД – атопический дерматит

 

В этой лекции мы рассмотрим следующие четыре новые темы, которые имеют отношение к лечению атопического дерматита (АД) у собак:

– Оклацитиниб для лечения собак с аллергическим зудом и АД;

– Пероральные глюкокортикоиды для увеличения скорости действия перорального циклоспорина;

– Проактивная местная терапия глюкокортикоидами для предотвращения рецидивов АД у собак;

– Локиветмаб – антитела против IL-31 для лечения собак с АД;

Оклацитиниб для лечения собак с аллергическим зудом и АД

Цитокины – это белки, которые секретируются структурными и иммунными клетками для коммуникации этих клеток между собой. При АД вырабатывается множество провоспалительных и проаллергических цитокинов (так называемых цитокинов Th2) и сложное взаимодействие, главным образом, этих медиаторов приводит к развитию воспаления и зуда, характерных для данного аллергического заболевания кожи. Большинство цитокинов Th2 будут активировать рецепторы цитокинов, связанные с соответствующими фосфорилирующими ферментами – янус-киназами (JAKs). Связывание цитокинов с соответствующими им рецепторами будет активировать JAK и затем активирует клетку. Различают четыре JAK: JAK1, 2, 3 и TYK2.

Оклацитиниб (Апоквел, Zoetis) является первым ингибитором JAK, доступным в ветеринарной медицине. Оклацитиниб преимущественно ингибирует JAK1, в меньшей степени оказывает влияние на 3 другие JAK. Поскольку некоторые, но не все – цитокины Th2 передают сигналы через JAK1, оклацитиниб обладает уникальной эффективностью для ингибирования медиаторов аллергии. Важным является то, что оклацитиниб не блокирует цитокины, которые не передают сигналы через JAK1 (например, TNF-альфа и многие другие), и не оказывает никакого влияния на провоспалительные медиаторы и медиаторы зуда, которые не являются цитокинами (например, простангландины, лейкотриены, гистамин, протеазы и другие). Таким образом, оклацитиниб является противоаллергическим лекарственным средством на половину широким механизмом действия. Недавнее исследование, проведенное на мышах, позволяет предположить, что оклацитиниб также может напрямую блокировать один из каналов, участвующих в передаче сигналов зуда в нейронах, что делает этот препарат уникальным препаратом против зуда.

Апоквел предназначен для контроля зуда, связанного с аллергическим дерматитом, а также для лечения собак с атопическим дерматитом в возрасте старше 12 месяцев (согласно Инструкции по применению, утвержденной в США) [1,2].

В большинстве случаев Апоквел используют в дозе 0,4– 0,6 мг/кг 2 раза в день в течение 14 дней и затем 1 раз в день. Этот препарат начинает действовать очень быстро при зуде и несколько медленнее при воспалении кожи. В связи с быстрым достижением эффекта, это один из препаратов, который является наиболее эффективным для контроля острых вспышек аллергических болезней кожи. Помните, что при снижении частоты приема оклацитиниба с 2 до 1 раза в день на ранних стадиях терапии оклацитинибом нередко наблюдается возврат зуда, и это, вероятно, связано со значительным накоплением цитокинов, вызывающих зуд в коже. В этих случаях, как правило, зуд уменьшится через более продолжительное время.

Оклацитиниб при использовании согласно инструкции, считается безопасным препаратом, вероятность развития побочных эффектов невысока. Поскольку этот препарат блокирует действие многих цитокинов, участвующих в адаптивной иммунной защите, он обладает иммуносупрессивными свойствами. Как и при применении многих иммунодепрессантов, у некоторых пациентов с индивидуальной предрасположенностью могут развиться оппортунистические инфекции (например, вирусные папилломы) или инвазии (например, демодекоз). Если возникают такого рода осложнения, оклацитиниб следует прекратить до тех пор, пока инфекция или инвазия не будет взята под контроль или вылечена; затем лечение оклацитинибом может быть продолжено с более низкой дозой/частотой.

Таким образом, оклацитиниб является новым иммуномодулирующим лекарственным средством, которое очень быстро начинает действовать при аллергическом зуде.

Глюкокортикоиды внутрь для увеличения скорости действия перорального циклоспорина

Циклоспорин (Атопика, Elanco и несколько дженериков) также является иммунодепрессантом, который в низких дозах проявляет противоаллергические свойства широкого спектра, поскольку он дезактивирует многие клетки, участвующие в патогенезе АД. Он рекомендован для контроля АД у собак в начальной дозе 5 мг/кг один раз в день.

Одним из недостатков циклоспорина является то, что его клинический эффект развивается медленно, поэтому в период обострения он может плохо контролировать воспаление и зуд; обычно полный клинический эффект можно оценить только на втором месяце от начала его использования.

Недавнее исследование [3] показало, что назначение преднизолона перорально в дозе 1 мг/кг один раз в день в течение 7 дней, а затем через день в течение 14 дней одновременно с циклоспорином в дозе 5 мг/кг приводит к быстрому снижению зуда и значительному увеличению степени доверия владельцем. Эффект такой сочетанной терапии был оценен владельцами от хорошей до превосходной. Качество контроля зуда у собак с АД, получавших эту комбинированную терапию преднизолоном и циклоспорином, или один оклацитиниб одинаково.

Другое исследование [4] установило, что одновременное введение циклоспорина и оклацитиниба (в их утвержденных дозировках) было безопасным в течение 21 дня. Это открывает возможность использования короткого курса оклацитиниба для ускорения действия циклоспорина, как это было сделано с преднизолоном выше.

Таким образом, чтобы ускорить терапевтический эффект циклоспорина, можно использовать короткий курс преднизолона или оклацитиниба.

Проактивная местная терапия глюкокортикоидами для предотвращения рецидивов АД у собак

В течение многих лет стандартная терапия АД у людей, главным образом, основывалась на применении местных глюкокортикоидов. Эти препараты использовались в качестве «реактивной терапии», когда поражения становились достаточно серьезными, чтобы оправдать их назначение. Продолжительность применения была минимальной из-за риска местной атрофии кожи, связанной с глюкокортикоидами. В середине 2000-х годов лечение местными глюкокортикоидами перешло на «проактивную терапию», при которой пораженные участки обрабатывали 1 раз в день до клинической ремиссии, затем 2 раза в неделю (каждый выходной день или каждые 3-4 дня) для предотвращения развития рецидива.

В настоящее время эта концепция была использована при лечении собак с АД. В одном исследовании [5] собакам с АД на пораженные области наносили спрей гидрокортизона ацепоната (Кортаванс, Virbac) 1 раз в день до получения ремиссии (то есть до полного исчезновения клинических признаков или до значительного клинического улучшения), затем по принципу проактивной терапии на кожу в областях предыдущих поражений, 1 раз в день каждую субботу и воскресенье. Собакам контрольной группы наносили раствор растворителя, используемого в Кортавансе, не содержащий гидрокортизона ацепоната. Доза Кортаванса или плацебо составляла 2 нажатия на распылитель на 100 см2 поверхности кожи с расстояния 10 см (согласно рекомендации производителя). Среднее время до возникновения рецидива в группе, получавшей Кортаванс, было почти в четыре раза больше (115 дней), чем в контрольной группе (33 дня). Через 55 дней после наступления первоначальной ремиссии у 85% собак из группы, получавшей местную проактивную терапию глюкокортикоидом рецидивы АД не наблюдались по сравнению с <10% в группе, получавшей только растворитель. Побочных эффектов от местного применения глюкокортикоидов не наблюдалось.

Подводя итог, можно сказать, что местное применение спрея с глюкокортикоидами на участки кожи, где ранее наблюдали поражения, может значительно увеличить время до возникновения рецидива клинических признаков, которые будут нуждаться в лечении.

Локиветмаб – антитела против IL-31 для лечения собак с АД

Интерлейкин (IL)-31 представляет собой цитокин, который вызывает зуд в месте инъекции у млекопитающих различных видов, включая собак и людей. Он выделяется лимфоцитами Th2 вскоре после попадания аллергена на кожу собаки с АД.

Локиветмаб (Цитопоинт, Cytopoint, Zoetis) представляет собой моноклональные антитела собаки (то есть синтезированные в соответствии с последовательностью IgG, специфической для собак), которые связываются с IL-31 собак до того, как он свяжется со своим (среди других рецепторов нейронов) рецептором, тем самым предотвращая основной эффект этого цитокина, проявляющийся зудом. Благодаря уникальной структуре, подобной антителам собак, локиветмаб обладает явным преимуществом в области безопасности, однако его уникальная узкая специфичность, к сожалению, не позволяет ожидать широкого противоаллергического эффекта.

В недавнем клиническом исследовании [6], проведенном на более чем 200 собаках с АД, рандомизированно разделенным на несколько групп собакам однократно подкожно вводили либо плацебо, либо локиветмаб в различных дозах. Исследования показали, что локиветмаб в дозе 2 мг/кг приводил к быстрому снижению показателей зуда, уже начиная с первых суток после инъекции, при этом эффект длился до 8 недель. На 28-й день 56% собак достигли снижения базовых показателей зуда на 50% (в группе плацебо лишь на 14%). Оценка как «очень слабый зуд» была достигнута, по крайней мере, 1 раз у 85% собак, получавших эту дозу локиветмаба (в группе плацебо у 31%). Эффект, оказываемый на клинические проявления (на поражения кожи) был несколько ниже: у 46% собак было отмечено снижение показателей поражения на 50% к 28-му дню (плацебо у 8%).

Побочные эффекты были минимальными и незначительно отличались от тех, которые наблюдались после инъекций плацебо.

2-е крупное исследование также подтвердило наивысшую безопасность этого биопрепарата [7].

Локиветмаб в настоящее время одобрен в США в дозе 2 мг/кг каждые 6-8 недель для контроля AД у собак.

Таким образом, локиветмаб является первым терапевтическим моноклональным антителом, доступным в ветеринарной медицине. Он оказывает более сильное воздействие на зуд, вызванный атопическим дерматитом, чем на клинические проявления поражений кожи, при этом обладает очень высокой степенью безопасности.

Литература

1.Cosgrove SB, Wren JA, Cleaver DM et al. Efficacy and safety of oclacitinib for the control of pruritus and associated skin lesions in dogs with canine allergic dermatitis. Vet Dermatol 2013; 24: 479–e114.

2.Cosgrove SB, Wren JA, Cleaver DM et al. A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of the Janus kinase inhibitor oclacitinib (Apoquel") in client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol 2013; 24: 587–e142.

3.Dip R, Carmichael J, Letellier I et al. Concurrent short-term use of prednisolone with cyclosporine A accelerates pruritus reduction and improvement in clinical scoring in dogs with atopic dermatitis. BMC Vet Res 2013; 9: 173.

4.Panteri A, Strehlau G, Helbig R et al. Repeated oral dose tolerance in dogs treated concomitantly with ciclosporin and oclacitinib for three weeks. Vet Dermatol 2016; 27: 22-e7.

5. Lourenço AM, Schmidt V, São Braz A et al. Efficacy of proactive long-term maintenance therapy of canine atopic dermatitis with 0.0584% hydrocortisone aceponate spray: a double-blind placebo controlled pilot study. Vet Dermatol 2016; 27: 88-e25.

6. Michels GM, Ramsey DS, Walsh KF et al. A blinded, randomized, placebo-controlled, dose determination trial of lokivetmab (ZTS-00103289), a caninized, anti-canine IL-31 monoclonal antibody in client owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol 2016; 27: 478–e129.

7. Michels GM, Walsh KF, Kryda KA et al. A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the safety of lokivetmab (ZTS-00103289), a caninized anti-canine IL-31 monoclonal antibody in client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol 2016; 27: 505–e136.


Назад в раздел