Еще фото

Автор (ы):  Н.А. Игнатенко, к.в.н., член Европейского общества ветеринарных дерматологов и Европейского общества ветеринарных эндокринологов, г. Киев / N. Ignatenko, Phd, Member of ESVD and of ESVE, Kiev
Журнал:  №1 - 2015

УДК 6919:616.452-006

Ключевые слова: феохромоцитома, катехоламины, ингибиторы альфа-адренергических рецепторов

Key words: pheochromocytoma, catecholamines, receptors of alpha-adrenergic inhibitors

Сокращения

АЛТ – аланинаминотрансфераза

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

Аннотация

Феохромоцитома является редко встречаемой трудно диагностируемой опухолью мозгового слоя надпочечников у собак и кошек. Клинические признаки заболевания разнообразны, но не характерны. Для диагностики определение уровня катехоламинов в крови не является информативным. Полезным является определение соотношения в моче катехоламинов и креатинина. Предварительно важно исключить другое заболевание, связанное с опухолью надпочечников, - гиперадренокортицизм. В качестве терапии рекомендовано хирургическое вмешательство, если возможно. При отсутствии такой возможности показана консервативная терапия ингибитором альфа-адренергических рецепторов феноксибензамином.

Summary

Pheochromocytoma is rarely seen, difficult to diagnose tumor of the adrenal medulla in dogs and cats. Clinical signs of the disease are varied, but not typical. For making diagnosis determinig the level of catecholamines in the blood is not informative. Useful is the definition of the ratio of catecholamines and creatinine in urine. Previously it is important to exclude other diseases, which are associated with other adrenal gland tumor – hyperadrenocorticism. Surgical therapy is recommended – if it is possible. In the absence of an opportunity of surgery treatment useful is conservative therapy with inhibitor alpha-adrenergic receptors – phenoxybenzamine.

Феохромоцитома является катехоламин-продуцирующей нейроэндокринной опухолью, которая локализуется преимущественно в мозговом слое надпочечников. Это редкое новообразование у собак и кошек. У людей новообразования, секретирующие катехоламины, в единичных случаях могут располагаться не только в мозговом веществе надпочечников, но и в хромаффиновых клетках, располагающихся вдоль аорты, в области почек и мочевого пузыря и даже в сердце. В этом случае они называются параганглиомами.

Клинические симптомы феохромоцитомы, так же как и клинико-морфологические, не являются постоянными и характерными, что затрудняет диагностику. Устойчивая артериальная гипертензия, не поддающаяся стандартной терапии, является одним из факторов, который позволяет заподозрить феохромоцитому у людей, но не является ве­дущей у собак и кошек.

Встречаемость

В отличие от людей, у которых феохромоцитома чаще встречается в возрасте 20-40 лет, у собак это новообразование более характерно для пожилых животных. Так же как и у людей, частота встречаемости у обоих полов одинакова. Особой породной предрасположенности у собак не выявлено, но Фельдмен указывает, что в группе из 98 собак с феохромоцитомой ее наиболее часто выявляли у немецких овчарок, боксеров, золотистых ретриверов, карликовых пуделей, доберманов пинчеров и шелти, подчеркивая, что это может быть связано лишь с ареалом распространенности определенной породы в том или ином регионе.

В руководстве по диагностике и лечению феохромоцитомы у людей описано правило 10 процентов: 10% новообразований являются злокачественными, 10% - билате­ральными и 10% расположены вне надпочечников (подобные особенности не описаны у собак). Степень злокачественности феохромоцитомы оценивают по степени локаль­ной инвазии, а также отсутствию отдаленного метастазирования. Опухоль может метастазировать в лимфатические узлы, печень, легкие и кости.

У людей 24% феохромоцитом и 27% параганглиом ассоциированы с известными генетическими мутациями, описан также семейный тип наследования феохромоцитом.

Особенности патофизиологии и клинические признаки

Катехоламины синтезируются преимущественно в мозговом слое надпочечников. Нормальные надпочечники синтезируют преимущественно адреналин. Фельдмен ука­зывает на то, что на долю секреции адреналина у собак, кошек и людей приходится соответственно 60%, 70% и 80%, в то время как феохромоцитома у людей синтезирует преимущественно норадреналин, и нет достоверных исследований по характеру секреции катехоламинов феохромоцитомами у собак и кошек.

Катехоламины оказывают стимулирующее действие на адренергические альфа и бета рецепторы, которые вызывают различные эффекты.

Альфа рецепторы разделяются на альфа-1 и альфа-2 рецепторы, которые оказывают различное системное воздействие на органы и ткани, это:

• стимуляция альфа-1 рецепторов катехоламинами приводит к снижению моторики желудочно-кишечного тракта, мидриазу, генерализованной вазоконстрикции, стимуляции гликогеноза и глюконеогенеза в печени и поджелудочной железе;

• стимуляция бета-1 рецепторов оказывает положительное инотропное (силу сердечных сокращений), хронотропное, батмотропное (усиливают возбудимость) и дромотропное (проводимость) воздействие на сердце;

• стимуляция бета-2 рецепторов приводит к бронходилятации, оказывает токолитический эффект на гладкую мускулатуру матки, снижает моторику желудочно-кишечного тракта.

Воздействие катехоламинов на отдельные органы и ткани зависит от количества рецепторов, отвечающих на них в этих тканях. В таблице 2 приведено влияние катехоламинов на секрецию гормонов.

Степень клинических проявлений феохромоцитомы зависит от избыточной секреции катехоламинов, а также от степени разрастания опухоли и инвазии окружающих тканей, либо метастазирования. Интенсивность секреции катехоламинов опухолью не предсказуема, поэтому сложно предугадать частоту возникновения эпизодов катехоламиновых кризов. У людей описано, что катехоламиновые кризы могут быть от одного за несколько месяцев до 30-40 раз в сутки. Фельдмен указывает на возможную взаимосвязь между размером опухоли и тяжестью клинических проявлений у собак, однако у людей размер феохромоцитомы не влияет на силу катехоламиновых кризов.

Следует еще раз подчеркнуть неспецифичность клинических проявлений, часто из общих проявлений наблюдают диспноэ, кашель, одышку, возбуждение, тяжелое дыхание. Могут наблюдаться анорексия, кахексия, а также животные могут поступать с симптомами полидипсии-полиурии, атаксии, парапареза, в состоянии коллапса. Более расширенный список клинических проявлений представлен в таблице 2, суммирующей таблицы, приведенные в книгах Э. Торранс в «Эндокринологии мелких домашних животных» и «Эндокринологии и репродукции собак и кошек» Э. Фельдмена и Р. Нельсона.

При клиническом осмотре также сложно выделить симптомы, характерные для этого заболевания. У животного могут наблюдаться тахикардия или патологические легочные шумы, гиперемия слизистых оболочек или, напротив, если животное поступает с симптомами коллапса, то бледность слизистых оболочек. Однако из-за эпизодической секреции катехоламинов на приеме у животного может вообще не наблюдаться никаких клинических подсказок возможной феохромоцитомы. Редкими находками можно назвать вторичный асцит из-за тромбоза каудальной полой вены, кровоизлияния в сетчатку глаза как следствие хронической гипертензии, парапарез та­зовых конечностей – как первичный признак, так и вторичный – вследствие нарушений кровообращения.

Диагностика

Стандартные лабораторные методы диагностики, такие как биохимический и общий анализ крови или общий анализ мочи, не являются специфичными. Повышение ак­тивности ферментов печени: уровня щелочной фосфатазы, АЛТ может повести по ложному пути, предполагать гиперадренокортицизм как возможный диагноз.

Поскольку адреналин стимулирует гликогенолиз в печени, а также подавляет утилизацию глюкозы в чувствительных к инсулину тканях, то у некоторых пациентов может наблюдаться повышение уровня глюкозы крови, не требующее медикаментозной коррекции.

В общем анализе крови может наблюдаться незначительная тромбоцитопения, однако не выявлено взаимосвязи между кровоизлияниями и тромбоцитопенией, могут также быть выявлены стрессовая лейкограмма, арегенеративная анемия.

В общем анализе мочи могут наблюдаться снижение удельного веса (при наличии симптомов полидипсии-полиурии), протеинурия.

УЗИ является ключевым исследованием, которое позволяет заподозрить феохромоцитому: увеличение одного, реже двух надпочечников дает основание поставить феохромоцитому в список дифференциальных диагнозов. Кроме феохромоцитомы, более частым новообразованием является опухоль, располагаю­щаяся в корковой зоне надпочечников и продуцирующая избыточное количество кортизола, приводящее к развитию гиперадренокортицизма. Из гормон-секретирующих новообразований надпочечников могут также встречаться альдостеронома и новообразования, продуцирующие предшественники кортизола, например, 17-альфа-оксипрогес-терон. Из секреторно-неактивных масс надпочечников могут встречаться кисты, абсцессы, метастазы других новообразований, а также миелолипома.

Ультразвуковое исследование брюшной полости позволяет не только выявить опухоль надпочечников, но и определить ее локальную инвазию в окружающие ткани (в первую очередь – почки и каудальную полую вену), а также отдаленное метастазирование. Однако УЗИ не является специфическим методом диагностики, который мог бы позволить дифференцировать различные новообразования над­почечников между собой. Рентгенологическое исследование менее информативно, чем УЗИ. В последние годы все более широкое применение нашли такие современные методы визуальной диагностики, как КТ и МРТ. У людей МРТ является более чувствительным методом диагностики, его используют в тех случаях, когда УЗИ не выявляет новообразования, или для оценки глубины локальной инвазии ново­образования при планировании оперативного вмешательства.

До широкого распространения КТ и МРТ использовались также артерио-, вено- и уретрография, а также сцинтиграфия.

Артериальная гипертензия является частой находкой у пациентов с феохромоцитомой, однако широкие колебания этого параметра в связи с возрастом, полом, породой, размером, а также эпизодической секрецией опухолью катехоламинов, делают этот признак менее надежным. Усредненной величиной артериальной гипертензии у собак принято считать повышение систолического давления выше 160 мм рт. ст., а диастолического – выше 100 мм рт. ст.

У человека важным показателем диагностики является определение уровня катехоламинов в плазме крови. Однако более чувствительным считается определение метаболитов катехоламинов: метанферина и норметанефрина в плазме или в моче. У людей используется анализ мочи, собранный в течение 24 часов, что делает данное ис­следование не очень практичным для собак. Поэтому было введено соотношение между метанефрином и креатинином, которое было существенно более высоким у па­циентов с феохромоцитомой, чем у здоровых животных или собак с гиперадренокортицизмом. Собаки с гиперадренокортицизмом также имели повышенное соотношение метанефрин/креатинин, но у пациентов с феохромоцитомой оно было в четыре раза выше, чем у пациентов с синдромом Кушинга. При исследовании информативности определения катехоламинов и их метаболитов в плазме крови и моче была установлена высокая корреляция определения нормета-нефрина и его соотношения с креатинином в моче с клиническими симптомами феохромоцитомы. При исследовании мочи немедленно после взятия ее необходимо закислить (цель: рН должно быть меньше 2). Нормальные показатели свободного норметанефрина – 5,52 нмоль/л. Соотношение норметанефрина и креатинина в моче должно быть меньше 100, но у пациентов с феохромоцитомой оно повышено в 4 и более раз.

Лечение

Вариантом первого выбора в терапии феохромоцитомы является оперативное удаление пораженного надпочечника. Однако оперативное вмешательство сопряжено с высокими рисками, связанными с гипер- и гипотоническими кризами, аритмиями и кровотечениями. Для минимизации неприятных осложнений, которые могут возникать при травматизации опухоли во время ее удаления, рекомендована предоперативная подготовка ингибитором альфа-адренергических рецепторов – феноксибензамином в дозировке 0,25 мг/кг х дважды в день, с учетом того, что дозу необходимо будет постоянно повышать до 1-2 мг/кг х 2 раза в день. У животных, для которых опера­тивное вмешательство невозможно, феноксибензамин используется как пожизненная терапия. При возникновении тахикардии рекомендовано дополнительно использовать бета-блокаторы. Однако у пациентов с феохромоцитомой ни в коем случае нельзя использовать бета-блокаторы без предварительного применения альфа-адре-ноблокаторов, поскольку это может привести к развитию тяжелой гипертензии.

Прогноз

Прогноз феохромоцитомы как новообразования зависит от локальной инвазии, размеров опухоли, наличия отдаленного метастазирования, частоты и силы катехоламиновых кризов, способности управлять гипертонией. При возможности минимизировать интраоперационные риски, если новообразование операбельно, то прогноз благоприятный. Собаки, которые проходят только консервативную терапию, согласно наблюдениям доктора Фельдмена, живут больше года, если опухоль меньше 3 см и не инвазирует окружающие сосуды, и пациент отвечает на терапию ингибиторами альфа-адренергических рецепторов. Большую часть пациентов, страдающих от феохромоцитомы, приходится усыплять раньше из-за возникновения неконтролируемых медикаментозно побочных действий, связанных с избыточной выработкой катехоламинов.

Литература

1. Нельсон Р., Фельдмен Э. Эндокринология и репродукция собак и кошек. – Софион, 2008. – 1256 с.

2. Торранс Э. Д., Муни К. Т. Эндокринология мелких домашних животных. – М.: Аквариум, 2006, 311 с.

3. Н. Лавин (перевод с английского В. И. Кандрор, Э. А. Антух, Т.Г.Горлина) Эндокринология. – М.: Практика, 1999, 832 с

4. Herbert Chen, Rebecca S. Sippel, M. Sue O'Dorisio, Aaron I. Vinik, Ricardo V. Lloyd, and Karel Pacak: The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guideline for Diagnosis and Management of Neuroendocrine tumors: Pheochromocytoma, Paragangliona and Medullary Thyroid cancer. – 2014 - www.pancreasjournal.com

5. Адренорецепторы – википедия https://ru.wikipedia.org/wiki/ Адренорецепторы.

6. N Sieber-Ruekstuhl Das Phaeochromozytom bei Hund – wie diagnostieren. Abstracts FECAVA Kongress 11.2014. Muenchen – S.284- 286.

7. Jacquie Rand, Clinical Endocrynology of companion animals. – John Wiley & Sons – 2012- P536.

8. Gostelow R., Bridger N. and Syme H.M. (2013). Plasma-free Metanephrine and free Normetanephrine Measurements for the Diagnosis of Pheochromocytoma in Dogs. J Vet Intern Med, 27, 83-90.

9. Kook P,Gretsp, Boreties and Reusch (2010). Urinary Catecholamine and Metadrenaline to Creatinine Ratios in Dogs with a Pheochromocytoma. Vet Rec, 166,169-74.

Назад в раздел