Нарушения метаболизма кальция: гиперкальциемия / Metabolic disorders of calcium: hypercalcaemia
Нарушения метаболизма кальция: гиперкальциемия / Metabolic disorders of calcium: hypercalcaemia


Автор (ы):  Н.А. Игнатенко, к.в.н., член ESVD и ESVE, Киев, Украина / N. Ignatenko, Phd, Member of the ESVD and of the ESVE, Kiev, Ukraine
Журнал:  №6 - 2015

УДК 619:616.441-006

 

Ключевые слова: гиперкальциемия, паратгормон (PTH), паратгормон-подобный пептид (PTHrP), гиперпаратиреоз

Key words: hypercalcaemia, PTH, PTHrH, hyperparathyrcidism

Сокращения:

PTH – паратгормон

PHRrP – паратгормон-подобный пептид

ЩФ – щелочная фосфатаза

NA – натрий

К – калий

ОАК – общий анализ крови

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЩФ – щелочная фосфатаза

АКТГ – адренокортикотропный гормон

ХПН – хроническая почечная недостаточность

Аннотация

Наиболее частой причиной гиперкальциемии у собак и кошек являются злокачественные новообразования. Гиперпаратиреоидизм, отравление витамином D, хроническая почечная недостаточность, а также ряд тяжелых системных заболеваний могут привести к повышению уровня кальция. Диагностика нарушений кальциевого обмена заключается в тщательном анализе анамнеза, клинических признаков и результатов лабораторных исследований. Определение ионизированного кальция, паратгормона, паратгормон-подобного пептида, кальцитриола в рутинной практике может вызывать определенные сложности. Терапия заключается в устранении основного заболевания, если это возможно. Симптоматическая терапия зависит от тяжести клинических проявлений и уровня кальция. Гиперкальциемия является фактором неблагоприятного прогноза при злокачественных опухолях.

Summary

The most common cause of hypercalcemia in dogs and cats are malignant neoplasms. Hyperparathyroidism, vitamin D poisoning, chronic renal failure, as well as a number of serious systemic diseases may lead to increased levels of calcium. Diagnosis of disorders of calcium metabolism is a thorough analysis of the history, clinical signs and laboratory results. Determination of ionized calcium, PTH, PTHrH, calcitriol in routine practice may cause some difficulties. The therapy is to eliminate the underlying disease, if possible. Symptomatic therapy depends on the severity of clinical manifestations and the level of calcium. Hypercalcemia is a factor poor prognosis in case of malignant tumors.

Введение

Кальций – минерал, выполняющий разнообразные функции в организме. Большая часть кальция организма сосредоточена в скелете. Во время рутинных исследований мы, как правило, измеряем общий кальций в сыворотке крови. Однако биологически активным является ионизированный кальций, который составляет около 55% от общего кальция, но его количество может изменяться из-за большого количества причин: поскольку около 40% общего кальция связано с альбумином, то гипо- или гиперальбуминемия бу­дет приводить к изменению уровня кальция. В процессе регуляции кальциевого обмена принимают участие паращитовидные железы, щитовидная железа, костная ткань, почки и витамин D. Схематически процесс изображен на Рис. 1.

Рис. 1.jpg

Причины гиперкальциемии и клиническая картина

Логично было бы предположить, что наиболее частой причиной гиперкальциемии должен быть первичный гиперпаратиреоз, вызываемый гиперсекрецией паращитовидных желез, вызванной новообразованием. Однако это заболевание редко встречается у собак и еще реже – укошек. Наиболее частыми причинами повышения кальция являются многочисленные злокачественные новообразования, хроническая почечная недостаточность, гипоадренокортицизм. Редкой причиной может быть отравление витамином D. На каждой из причин хотелось бы остановиться более детально.

Рис. 2.jpg

Но прежде чем переходить к патологическим причинам повышения кальция, хотелось бы отметить, что у молодых собак и кошек (до года) могут наблюдаться более повышенные уровни кальция в сыворотке крови, чем у взрослых животных, что не имеет практического значения. Если анализ крови сдавался не натощак, это также может не существенно повысить уровень кальция. Гемолиз пробы, липемия, использование пробирок с разделительными средами могут приводить также к повышению уровня кальция в пробе, которое не имеет клинического значения. Гиперкальциемия также наблюдается у тяжело обезвоженных животных с высоким уровнем общего белка. Описаны случаи, когда длительное пребывание животного при сниженной температуре окружающей среды (гипотермия) приводило к развитию гиперкальциемии.

Из ятрогенных причин гиперкальциемии стоит отметить злоупотребление добавками, содержащими большое количество кальция, а также избыточное применение фосфатбиндеров.

Гиперкальциемия может наблюдаться в полиурической стадии острой почечной недостаточности, при некоторых гранулематозных заболеваниях, включая грибковые: бластомикоз и кокцидиомикоз.

Первичный гиперпаратиреоидизм возникает вследствие избыточной секреции паратгормона аденомой или аденокарциномой паращитовидной железы. Наблюдается у собак среднего и пожилого возраста, нет половой или породной предрасположенности, за исключением кеесхаундов. Как правило, наблюдается поражение одной из паращитовидных желез. Повышенное выделение паратгормона в одной из них может приводить к атрофии трех оставшихся (что впоследствии при хирургическом удалении патологически измененной паращитовидной железы может приводить к развитию симптомов гипокальциемии). Пальпаторно не всегда удается обнаружить новообразо­вание. Клинические признаки не всегда ярко выражены, иногда их может не быть. Чаще наблюдают полиурию-полидипсию, запоры, угнетение, анорексию, мышечную слабость, их не назовешь характерными.

Гипервитаминоз витамина D, как правило, наблюдается по трем наиболее частым причинам: отравление родентицидами, контакт с топикальными средствами для лечения псориаза, содержащими кальципотриены, и при взаимодействии с токсичными растениями, содержащими кальцитриол. При этом пол и возраст значения не имеют.

Рис. 3.jpg   Рис. 4.jpg

До 80-х годов прошлого века токсикоз витамином D встречался у животных по причине контакта с растениями, кальцитриоловыми гликозидами, например с домашним цветком Cestrum Diurnum (цеструм дневной), но использование массивных дозировок витамина D в ядах для крыс стало также причиной отравления витамином D и у собак. В этом случае также может наблюдаться как мягкая, так и значительно выраженная гиперфосфатемия, а также минерализация тканей. Азотемия развивается позже, через 72 часа, как следствие повреждения почек высоким уровнем кальция.

Гипоадренокортицизм является причиной гиперкальциемии в 10-50% случаев у пациентов с этим нарушением. Как правило, выраженность гиперкальциемии коррелирует с тяжестью гиперкалиемии. В большинстве случаев у пациентов, поступающих с кризом Аддисона, могут наблюдаться анорексия, слабость, тяжелые рвота и диарея, полидипсия-полиурия, брадикардия, тяжелые электролитные расстройства, лечение которых выступает на первое место. Повышенный уровень кальция же быстро снижается при назначении адекватной инфузионной терапии. Это заболевание характерно для пациентов молодого и среднего возраста, особенно предрасположены к нему пудели, доги, лабрадоры, ротвейлеры. Повышение кальция при гипокортицизме связывают с несколькими механизмами: дегидратация приводит к гемоконцентрации, повышению связывания кальция с белками плазмы, а также усилению всасывания кальция в почечных канальцах.

Хроническая почечная недостаточность

Механизмы развития гиперкальциемии при хронической почечной недостаточности очень сложны. По этому поводу существует несколько теорий, наиболее распространённой является неспособность пораженных почек выводить фосфор. Избыток фосфора приводит к уменьшению внеклеточного кальция. Паращитовидные железы стремятся уравновесить это состояние, хроническая стимуляция вызывает гиперплазию и гиперсекрецию паращитовидных желез, что, в свою очередь, приводит к повышению уровня кальция.

Рис. 5.jpg   Рис. 6.jpg

Идиопатическая гиперкальциемия кошек

Идиопатическая гиперкальциемия является самой частой причиной гиперкальциемии у кошек на протяжении последних двадцати лет. У большинства кошек нет выраженной клинической картины, возможно незначительное снижение веса, полидипсия-полиурия для них не характерны, возможны запоры, диарея, рвота. Состояние может встречаться в любом возрасте без определенной породной или половой предрасположенности. У этих животных наблюдается повышение общего и ионизированного кальция, паратгормон в норме, паратгормон-подобный пептид отрицателен, концентрация 25-гидрокси-витамина D также в норме. Диагноз ставится только путем исключения всех наиболее частых причин гиперкальциемии. Одной из возможных причин развития идиопатической гиперкальциемии называют использование диетических кормов, закисляющих мочу у животных, с фосфатными оксалатными солями и рецидиви­рующими проблемами с мочевыделительной системной. Поскольку точная причина возникновения гиперкальциемии не установлена, то у кошек проводят инфузионную терапию в сочетании с преднизолоном, а также диуретиками. Иногда используют бисфосфонаты (более детально остановимся на этом ниже, говоря о лечении). Диета с высоким содержанием клетчатки может снижать всасывание кальция. В некоторых случаях описано, что использование диет для кошек с почечной недостаточностью с низким содержанием кальция и фосфора приводило к нормализации уровня кальция в сыворотке крови.

Гиперкальциемия, вызываемая злокачественными новообразованиями

Это наиболее часто встречаемая причина гиперкальциемии. У 2/3 собак и 1/3 кошек с гиперкальциемией диагностируются злокачественные опухоли. Паранеопластическую гиперкальциемию следует разделять на топическую и эктопическую формы.

Топическая форма – первичный гиперпаратиреоидизм, вызываемый избыточной секрецией паратгормона аденомой или аденокарциномой паращитовидной железы, о чем упоминалось ранее.

Более частой является эктопическая форма, при которой в большинстве случаев опухолью выделяется паратгормон-подобный пептид (PTHrP). Его действие подобно паратгормону, он активирует остеокласты, мобилизуя резервы кальция, и способствует обратному всасыванию кальция в почках.

Другими факторами, которые могут секретироваться опухолями и приводить к развитию гиперкальциемии, являются: фактор некроза опухоли альфа, кальцитриол, интерлейкины, простагландины, трансформирующий ростовой фактор бета и др.

Гиперкальциемию, вызываемую злокачественными новообразованиями, разделяют также на:

• гуморальную (при лимфоме, аденокарциноме параанальных желез, карциноме легких, карциноме поджелудочной железы, карциноме щитовидной железы и молочной железы, тимоме);

• локальную остеолитическую, вызываемую гематологическими злокачественными новообразованиями (при множественной миеломе, миелопролиферативных заболеваниях, лимфоме, лейкемии);

• гиперкальциемию, индуцируемую метастазированием в кости солидных образований.

Диагностика

Как и при диагностике других заболеваний, очень важен сбор анамнеза, во время которого необходимо исключить возможность контакта с крысиным ядом, кальцитриоловыми гликозидами и препаратами для лечения псориаза.

Во время общего клинического исследования необходимо помнить о том, что самой частой причиной гиперкальциемии являются злокачественные новообразования, и тщательно осмотреть пациента на предмет увеличения периферических, лимфатических узлов, параанальных желез. Не забывать пальпировать область шеи, поскольку аденома (аденокарцинома) паращитовидных желез и (в очень редких случаях) карцинома щитовидной железы могут быть причинами гиперкальциемии.

Диагностический алгоритм пациентов с гиперкальциемией приведен на Схемах 1 и 2 в зависимости от тяжести клинических проявлений.

Схема 1.jpg


Схема 2.jpg

Алгоритм клинических и диагностических наблюдений у пациентов с гиперкальциемией с незначительно и со значительно выраженными клиническими признаками (Edward C. Feldman, Richard W. Nelson, Claudia E. Reusch, J. Catharine R. Canine and feline endocrinology. Fourth edition. Saunders, 2015).

Во время рутинных исследований (рентгенографии и УЗИ-исследований) обращаем внимание на наличие возможного новообразования, увеличение органа, увеличение лимфатических узлов, появление свободной жидкости, а также на выявление зон сни­жения рентгеноконтрастности и возможных рентген-позитивных уралитов. Кроме того, УЗИ области паращитовидных желез. Если паращитовидные железы не визу­ализируются или в диаметре до 2 мм – это считается нормой, от 2 до 4 мм – свидетельствует о гиперплазии (особенно если наблюдается увеличение только одной железы). Если размер паращитовидной железы более 4 мм, то это свидетельствует об аденоме.

Тонкоигольная биопсия лимфатических узлов и патологически измененных органов может быть полезна для выявления злокачественного новообразования.

В сомнительных случаях, особенно если речь идет о лимфопролиферативных заболеваниях, могут потребоваться гистологическое и иммуногистохимическое исследование для постановки диагноза.

В редких случаях биопсию почек используют для подтверждения гиперкальциемической нефропатии, а также для оценки степени поражения почек.

Кроме рутинных биохимических исследований, позволяющих исключить хроническую почечную недостаточность, болезни печени, для исключения гипоадренокортицизма может потребоваться проведение пробы с АКТГ. Уровень кортизола через час после стимуляции АКТГ, превышающий, по данным различных авторов, 100-200 нмоль/л, а также соотношение Na:K больше 24 позволяют исключить заболевание. В Табл. 1 приведены нормы по ключевым показателям кальциевого обмена.

Табл. 1.jpg

Диапазон нормальных концентраций общего и ионизированного кальция, PTH, PTHrH и кальцитриола в сыворотке крови собак и кошек (Edward C. Feldman, Richard W. Nelson, Claudia E. Reusch, J. Catharine R. Canine and feline endocrinology. Fourth edition. Saunders, 2015).

Определение общего кальция входит в рутинные биохимические исследования и, как правило, не представляет сложности.

Ионизированный кальций является более чувствительным маркером гиперкальциемии. Однако кровь для определения ионизированного кальция нельзя брать в пробирки с ЭДТА, необходимо брать в вакуумные пробирки, чтобы кровь не контактировала с воздухом, поскольку контакт с воздухом снижает уровень ионизированного кальция.

Паратгормон не является стабильным гормоном, поэтому для его определения кровь после взятия должна быть немедленно отцентрифугирована в охлажденной центрифуге, плазма заморожена и в специальных контейнерах для заморозки доставлена в лабораторию в короткое время.

Требования к взятию крови на паратгормон-подобный пептид аналогичны требованиям к паратгормону. Однако следует помнить, что отсутствие PTHrH не исключает злокачественного новообразования и не заменяет клиническое и другие виды исследований.

Концентрация в сыворотке крови 25-гидрокси-витамина D является хорошим показателем интоксикации витамином D.

Сыворотку или плазму крови необходимо доставлять в лабораторию в защищенных от света контейнерах, поскольку свет может усилить распад. Определение кальцитриола не является широко доступным методом.

Одновременное повышение ионизированного кальция и паратгормона при отсутствии азотемии может считаться признаком первичного гиперпаратиреоидизма.

Низкий или нормальный уровень паратгормона при гиперкальциемии и азотемии может быть признаком опухолевого процесса.

При дифференциальной диагностике первичного гиперпаратиреоидизма и гиперкальциемии, вызванной хронической почечной недостаточностью, и в том и в другом случае уровень паратгормона и общего кальция может быть высоким. Ионизированный кальций при ХПН остается в пределах нормы.

Лечение

Лечение гиперкальциемии должно быть направлено в первую очередь на устранение причины, ее вызывавшей. Например, удаление новообразования паращитовидной или параанальной желез или системная химиотерапия в случае лимфопролиферативных болезней. Но в случаях очень высокого уровня гиперкальциемии симптоматическую терапию необходимо начинать до того, как причина установлена. В Табл. 2 приведены схемы симптоматического лечения гиперкальциемии в зависимости от тяжести проявлений.

Табл. 2.jpg

Важно помнить о том, что использование диуретиков становится возможным только после регидратации пациента, в противном случае можно только усилить тяжесть повреждения почек. Использования стероидов следует избегать до исключения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. В Табл. 3 приведен более подробный список препаратов, которые используются для коррекции гиперкальциемии.

Табл. 3.jpg

Прогноз

Прогноз в отношении гиперкальциемии будет зависеть от причины, ее вызвавшей. В случае гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, - от стадии процесса, возможности полного хирургического удаления (аденокарцинома параанальных желез), достижения ремиссии при химиотерапии лимфопролиферативных заболеваний (лимфома, миелоидная лейкемия т.д.). Купирование симптомов гиперкальциемии при­водит к улучшению общего состояния пациентов.

Литература

1. Нельсон Р., Фелдмен Э. Эндокринология и репродукция собак и кошек. - Софион, 2008, - 1256 с.

2. Торранс Э.Д., Муни К.Т. Эндокринология мелких домашних животных. - М.: Аквариум, 2006. - 311 с.

3. Schenck P.A., Chew D.J., Nagode et al. Disorders of calcium: Hypercalcemia and Hypocalcemia In: DiBartola SP, ed. Fluid, electrolyte and acid-base disorders in small animal practice. 3rd ed. St. Louis, Mo; London: Saunders Elsevier, 2006; 122-194.

4. Chew D.J., Schenck P.A. Idiopathic hypercalcemia – what do I do? In Proceedings. The North American Veterinary Conference, 2007; 732-734.

5. Feldman E.C., Hoar B., Pollard R. et al. Pretreatment clinical and laboratory findings in dogs with primary hyperparathyroidism: 210 cases (1987-2004). J Am Vet Med Assoc 2005; 227: 756-761.

6. Feldman E.C., Nelson R.W. Hypercalcemia and primary hyperparathyroidism. In: Feldman E.C., Nelson R.W. ed. Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. 3rd ed. St. Louis, MO: WB Saunders, 2004; 660-715.

7. Feldman E.C., Richard W. Nelson, Claudia E. Reusch, J. Catharine R. Canine and feline endocrinology. Fourth edition. Saunders 2015.

8. Kessler M. Kleintieronkologie. Enke, 2013.

9. Рамси Йен. Нарушения метаболизма кальция. Тезисы конференции Санкт-Петербургского ветеринарного общества «Эндокринология и дерматология в современной ветеринарной медицине» 27-28 ноября 2015 г.

10. Pascal Prelaud, Dan Rosenberg, Pauline de Fornel. Endokrinologische Diagnostik in der Kleintierpraxis& Schueltersche, 2005.

11. Withrow&Mac. Ewan's small animal clinical oncology (fifth edition) Elsevier, 2013.

12. Joao Felipe de Brito Galvao MV, Dennis Chew, Patricia Schenck Hypercalcaemia: diagnosis and treatment options in the dog and cat http://vetgrad.com/show10MinuteTopUp.php type=S mall&Entity=10MinuteTopUps& ID=53.


Назад в раздел