Химиотерапия в ветеринарной клинике Как перестать бояться и начать лечить?
Химиотерапия в ветеринарной клинике Как перестать бояться и начать лечить?


Автор (ы):  Д.В. Трофимцов, А.Л. Кузнецова
Журнал:  №3–2021

Друзья и коллеги, мы рады поделиться с вами результатами своего двухлетнего труда — книгой по химиотерапии в ветеринарной практике. Мы собрали и объединили разрозненную информацию, собранную в многочисленных книгах и статьях по ветеринарной онкологии. Теперь не нужно долго искать на просторах интернета информацию по интересующему вас препарату или протоколу. Мы постарались уделить особое внимание показаниям к химиотерапии, осложнениям, а также безопасности персонала ветеринарных клиник и владельцев животных при работе с химиотерапевтическими препаратами. Если вас заинтересовала книга и вы бы хотели ее приобрести, пишите нам на электронную почту: trofimcow@bk.ru и kuzannie1@yandex.ru

 Трофимцов Дмитрий Владимирович

Врач-хирург клиники «Ваш доктор»: 2011-2013 гг. Врач-онколог сети клиник «Белый Клык» 2013-2021 гг. Врач-онколог клиники «Ветерритория» и «ГудВет» 2021 г. — по наст. время. Постоянно посещает ветеринарные и медицинские конгрессы и конференции по онкологии и хирургии в качестве лектора и участника. Выступает в качестве докладчика на семинарах и онлайн-мероприятиях для владельцев животных и заводчиков.

Соавтор учебных пособий «Ветеринарная онкология», «Химиотерапия в ветеринарной онкологии» и «Абдоминальная хирургия мелких домашних животных». Соавтор статей и научных работ по ветеринарной онкологии и хирургии.

  Кузнецова Анна Леонидовна

Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник НМИЦ Онкологии им Н.Н. Блохина, ведущий онколог ветеринарной клиники «Биоконтроль», член редакционной коллегии РВЖ и журнала «Современная ветеринарная медицина». Специализируется в области химиотерапии онкологических заболеваний. Автор более 50 печатных работ. Соавтор учебного пособия для студентов ветеринарных вузов и практикующих ветеринарных врачей «Онкология мелких домашних животных». Автор докладов на конгрессах ESVONC, FECAVA, NVC, Purina Partners и др.



Одной из больших проблем в ветеринарной онкологии является страх врачей перед проведением химиотерапии. Причина такого страха – отсутствие информации о протоколах лечения, дозах цитостатиков и коррекции побочных эффектов. Хотя на данный момент информации по данной тематике много, но она рассеяна по разным источникам.

В данной работе собрана вся актуальная информация по химиотерапии опухолей у собак и кошек. Представлены наиболее частые и альтернативные схемы лечения. Так же приведена информация об истории развития имиотерапии, безопасности работы с цитостатиками.


Глава 1. История развития химиотерапии.

Рождением химиотерапии считается 1942 год, когда в г. Йель докторами Гудманом и Гилманом впервые была проведена внутривенная химиотерапия мехлорэтамином (хлорметин, азотистый иприт) для лечения лимфомы [1]. Примечательно, что лечебную дозу для первого больного рассчитывали, экстраполируя данные исследований препарата на кроликах. Свойства мехлорэтамина вызывать лейкопению и миелосупрессию были изучены задолго до этого, впервые этот газ применяли в ходе Первой мировой войны. Результаты исследований Гудмана и Гилмана были засекречены до 1946 года, но после их публикации в 1946 г. в клинической практике стали применять мехлорэтамин уже в качестве стандартного лечения. В 1947 г. Фарбер показал, что аминоптерин вызывает ремиссию у больных с острым лейкозом, а в 1949 г. появился аналогичный препарат — метотрексат. В Советском Союзе подобные работы осуществлялись под руководством академика Л.Ф. Ларионова, в лаборатории которого уже в 1950 г. был создан препарат новоэмбихин. В клинике быстро появляются другие препараты: 6-меркаптопурин в 1952 г. и противоопухолевый антибиотик актиномицин D в 1954 г. Начиная с 1965 г. были разработаны многочисленные новые антиметаболиты, алкилирующие агенты и антибиотики, обладающие значительной противоопухолевой активностью. По структуре многие из этих препаратов представляли собой аналоги первых эффективных противоопухолевых агентов. Скорость, с которой появлялись новые препараты, была значительной. Новые препараты и новые знания о биологии раковых клеток позволили получить в лечении онкологических заболеваний определенный успех. Анализируя историю становления цитостатической химиотерапии можно выделить несколько этапов: эмпирический, рациональный, логический и таргетный [2].

Эмпирическая фаза. Первая фаза развития химиотерапии началась с клинического применения антагонистов фолиевой кислоты и аналогов азотистого иприта в середине сороковых и продолжалась до середины пятидесятых годов. Разработка этих препаратов была основана преимущественно на эмпирических и клинических наблюдениях. В этот этап можно включить данные, полученные в ходе Первой и Второй мировой войны, когда было замечено, что люди, не погибшие в результате газовых атак с использованием азотистого иприта, позже имели выраженную миелосупрессию. Так, позже идея использовать иприт для лечения лимфопролиферативных заболеваний вылилась в первые успехи в лечении, и далее в синтез новых препаратов.

Идея использования антагонистов фолиевой кислоты для лечения острых лейкозов была основана на наблюдении Фарбера, обнаружившего “явление ускорения” в лейкемическом процессе у детей, получавших лечение фолиевой кислотой, для коррекции анемии. Фарбер предположил, что если фолиевая кислота вызывает прогрессию лейкемии, то антагонисты фолиевой кислоты могут применяться для лечения болезни. Им было опробовано лечение аминоптерином, в результате которого его пациенты получили временное улучшение, хотя лечение было очень токсичным. [3,4] Это один из первых примеров рационального выбора лекарства для лечения онкологического заболевания. Позже другие ученые использовали “антиметаболиты”, которые несколько изменяли метаболизм преимущественно в раковых клетках.

Позднее Ли и коллеги описали свой опыт в лечении 6 женщин и 5 мужчин с хориокарциномой и другими трофобластическими опухолями с помощью другого антагониста фолиевой кислоты - метотрексата. Интересно, что все женщины получили регрессию опухолей, тогда как мужчины не ответили на лечение. Это наблюдение так же показало, что онкологические заболевания имеют определенную чувствительность к медикаментам, но они не должны лечиться одинаково у разных групп пациентов. Это было первое сообщение, указывающее на излечение от рака с помощью химиотерапевтического препарата. [5]

Можно сказать, что ветеринарная онкология проходила через те же фазы. Собаки являются одним из видов лабораторных животных, на которых тестируют новые лекарственные вещества. Первые сообщения о лечении собак появились так же в 1945-1947 гг [71-73]. Однако широкое использование цитостатиков на домашних животных началось не так давно, а именно, когда в сознании людей прочно закрепилась идея о том, что собаки и кошки - это прежде всего компаньоны и члены семьи.

Рациональная фаза. Второй период начался с открытия Уотсоном и Криком структуры ДНК в 1953 г. и продолжался до конца семидесятых. Это открытие в клеточной биологии дало возможность генерировать рациональные гипотезы о генетике и механизме действия препаратов, используемых при химиотерапии ранее. Лучшее понимание генетики также помогло объяснить разную степень восстановления нормальной и опухолевой тканей после повреждения, вызванного цитостатиками [6, 7]. Тем временем энтузиазм по поводу возможности лечения рака химиотерапией привел к использованию антиметаболитов и аналогов иприта и при других патологиях, а так же к обнаружению других групп противоопухолевых препаратов, таких как противоопухолевые антибиотики (например, актиномицин D, блеомицин, антрациклины, и т. д.), антимитотики (алкалоиды винка), нуклеозиды аналогов и нуклеотидных оснований (цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и фторпиримидины), цисплатин, этопозид или прокарбазин. В это же время были сформированы основные аксиомы химиотерапии:

1 - интервальное введение различных препаратов, позволяет регенерироваться нормальным тканям, но не опухолевым;

2 – целесообразно комбинирование препаратов, имеющих разные механизмы действия;

3 - рак является системным заболеванием, и химиотерапия может быть использована как часть комплексного подхода к лечению. Например адъювантная химиотерапия вместе с хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией позволяет существенно увеличивать продолжительность жизни пациентов за счет профилактики потенциального микрометастазирования.

Во время «эмпирической» фазы польза цитостатиков была во многом ограничена их токсичностью по отношению к нормальной ткани костного мозга и эпителия желудочно-кишечного тракта. Исследования показали, что быстро делящиеся клетки костного мозга, лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта и пр. представляют гораздо большую популяцию по сравнению с численностью опухолевых клеток [8, 9]. Эти данные позволили применять интервальное введение химиотерапии, обеспечивающее возможность регенерации нормальной ткани. Опухолевые клетки при этом не успевали восстанавливаться до следующего введения цитостатика. В то же время Скипер и его коллеги разработали дробную модель уничтожения клеток [10, 11]. Действие цитостатиков на клетки описывалось экспоненциальной кривой. Это значит, что препарат убивает не постоянное число, а постоянную долю опухолевых клеток. Если препарат уменьшает массу опухоли на 3 порядка, то опухоль, состоящая из 1010 клеток, уменьшится до 107 клеток, а опухоль из 105 клеток — до 102. Опухоль с такой массой уже не выявляется клинически, поэтому считается, что достигнута полная ремиссия. Однако потребуется дальнейшая химиотерапия, чтобы достичь излечения, то есть чтобы число опухолевых клеток стало меньше 1. Поскольку цель химиотерапии заключается в уменьшении абсолютного числа опухолевых клеток до нуля, это может быть достигнуто путем введения циклов химиотерапии, способствующих мультипликативному эффекту последовательных дробных циклов клеточной гибели настолько часто, насколько это будет допускать скорость восстановления нормальных тканей организма. Таким образом, прерывистые циклы лечения планируются для обеспечения периодов выздоровления высокопролиферативных нормальных тканей (костный мозг хозяина и желудочно-кишечный тракт), тогда как согласно гипотезе опухолевые клетки должны восстанавливаться медленнее. Эта стратегия позволила применять повторные циклы с терапевтическими дозами как можно чаще в соответствии с гипотезой фракционированной клеточной гибели.

С другой стороны эксперименты, сравнивающие скорость пролиферации нормальных и опухолевых тканей показали, что опухолевые клетки растут и делятся быстрее нормальных. Предположительно различные нарушения клеточного метаболизма могут приводить к повышенной скорости роста. Разные группы ученых начали искать специфические изменения метаболизма в опухолевых клетках [12], и поиски увенчались успехом. Было установлено, что опухолевые клетки захватывают больше урацила, нежели нормальные клетки организма [13]. Это открытие в свою очередь привело к созданию Хейделбергером первого “таргетного” препарата 5-фторурацила (5-ФУ), в данном случае мишенью для применения был один из путей метаболизма.

Хотя впечатляющие регрессии были получены с цитостатиками в монорежиме, эти ремиссии были лишь частичными и кратковременными [14]. Для решения этой проблемы различные группы клиницистов решили применять ту же стратегию, которая используется для лечения туберкулеза легких, при которой сочетание антибиотиков повышало успешность лечения. Работа Ли и его коллег была предшественником новых клинических испытаний, способствовавших развитию полихимиотерапии [52]. В своей публикации Ли привел доказательства полного или почти полного разрешения легочных метастазов и крупных опухолевых масс у пациентов с распространенным раком яичка, которых лечили с использованием различных комбинаций алкилирующих агентов, антиметаболитов и/или актиномицина D. Этот прорыв позже был так же подтвержден при лечении некоторых других заболеваний и с другими комбинациями. Например, Фрей и его коллеги одновременно назначали метотрексат, 6-меркаптопурин и преднизолон для индукции долгосрочной ремиссии у детей с острым лимфобластным лейкозом. Де Вита и его коллеги доказали, что сочетанное применение мехлорэтамина, винкристина, прокарбазина и преднизолона (режим МОРР) могут в некоторых случаях вылечить пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой. Бонадонна и его коллеги комбинировали циклофосфамид, метотрексат и фторурацил (CMF) для лечения метастатического рака молочной железы. Эйнхорн, и его группа использовали сочетание цисплатина, винбластина и блеомицина, которое привело к излечению метастатического рака яичек [15-19].

В то же время начались первые попытки проведения сравнительных исследований между различными химиотерапевтическими режимами [20,21]. Эти клинические результаты вписывались в теорию клеточной гибели Скипера, согласно которой использование двух или более препаратов имело мультипликативный эффект. Таким образом, если достаточное количество лекарств в адекватных дозах былоприменено против опухоли достаточно малого размера, число клеток, оставшихся после лечения, должно быть меньше единицы, что означало, что опухоль была излечена полностью.

Со временем ученые поняли, что проблема резистентности опухолевых клеток к цитостатикам не давала теории Скипера полностью описывать реальность. Скипер, а позднее Голди и Колдман использовали модель генерации спонтанной резистентности к антибиотикам у бактерий, разработанную Делбруком и Лурией. Согласно этой новой модели спонтанные мутации в опухолевых клетках приводили к резистентности опухолевой ткани, поэтому, как они полагали, во избежание этого процесса, химиотерапия должна применяться как можно раньше в ходе лечения [22,23].

В это же время рассматривалась идея о том, что рак является системным заболеванием. А это означало, что при злокачественных образованиях химиотерапию стоит применять после хирургического лечения или лучевой терапии, чтобы бороться с микрометастазами [24,25]. Эта концепция впервые нашла подтверждение в информации из исследования, в котором было выявлено, что у пациентов с колоректальным раком во время хирургических манипуляций было обнаружено высвобождение злокачественных клеток в кровоток или брюшную полость [26,27]. В то время считалось, что именно эти клетки ответственны за развитие метастазов или локального рецидива, однако в наше время это считается неверным. Кроме того, в исследованиях тех лет было выявлено, что при локальном введении химиотерапии, лекарство накапливалось в более высоких концентрациях в лимфатических узлах и в меньших в опухоли и перитуморальной ткани. Таким образом, было предложено использовать химиотерапию “адъювантно” во время резекции опухоли в попытке инактивировать те опухолевые клетки, которые были выпущены в кровоток при хирургических манипуляциях или уже присутствовали в лимфатических узлах.  Первые попытки были предприняты путем введения противоопухолевых лекарственных средств (например, 5-ФУ, тиотепа, фтордезоксиуридин) внутрипросветно, внутрибрюшинно или внутривенно во время или после резекции первичной опухоли толстого отдела кишечника [28-31]. В тоже время предпринимались аналогичные попытки при лечении рака молочной железы. В этих исследованиях была выявлена высокая корреляция между наличием метастатического процесса в подмышечных лимфатических узлах и частотой развития рецидивов. Это в свою очередь привело к формированию вывода о том, что у большинства пациентов с вовлечением региональных лимфатических узлов, заболевание носило системный характер на момент проведения мастэктомии. Так же новые знания о кинетике роста опухолевых клеток показывали необходимость адъювантной химиотерапии [32].  Фишер и его группа первыми применили алкилирующий агент тиотепа для воздействия на опухолевые клетки, рассеянные в организме после проведения мастэктомии [33]. Это было первое исследование такого рода, затем появилось исследование, где пациентки с раком груди с метастатическим поражением лимфоузлов получали мелфалан или плацебо. Авторам впервые удалось показать, что пациенты, получающие лечение жили дольше [34]. Так же появлялись исследования, показывающие преимущество многокомпонентных схем перед монохимиотерапией при раке молочной железы. Например, Бонадонна и коллеги предложили использовать CMF протокол для лечения женщин с резектабельным раком груди и высоким риском метастазирования [35]. Результаты этого исследования показали, что использование комбинированной химиотерапии уменьшают вероятность рецидива. Другим примером является наблюдение, что у пациентов с остеогенной саркомой, получающих метотрексат в высоких дозировках вместе с лейкворином значительно снижался процент рецидивов [36]. Эти и другие работы дали начало исследованиям, показавшим снижение смертности от онкологических заболеваний при применении химиотерапии.

В это же время было доказано, что исход терапии у онкологических пациентов зависит не только от чувствительности опухоли к медикаментам, но также и от фармакокинетических факторов, таких как абсорбция, метаболизм и элиминация препарата, которые определяют дозу, график и метод введения лекарственного средства. Фармакокинетические параметры и токсичность также стали учитываться при составлении схем химиотерапии. Если лекарства имели разные профили токсичности, их могли применять в одном протоколе в полной дозе, что не приводило к потере эффективности.

Логистическая фаза или «эра рационального эмпиризма". Успех в лечении, наблюдаемый во время “рациональной” и “эмпирической” фаз привел к рутинному использованию химиотерапии в лечении рака, что повлекло за собой дальнейшую эволюцию химиотерапии в теории и на практике. В это время появилось большое количество новых препаратов и новых классов лекарств, многие из которых будут описаны в этой книге. С начала восьмидесятых перед учеными стояла задача не изобретения новых противоопухолевых препаратов, а улучшения клинических результатов уже имеющихся. В это время Стил, Лойрд, Шпеер, Нортон и др. предположили, что рост опухолевых клеток может быть описан не логарифмическим уравнением, а с помощью кривых Гомперца [37-39]. Фактически, модели Скипера и Колдмана, базирующиеся на экспоненциальном росте опухолевой популяции, плохо описывали клинический рост опухоли. Гомперцианская гипотеза предполагает, что относительная скорость роста опухоли уменьшается по мере увеличения массы опухоли. Согласно этой теории, рост опухоли сначала описывается экспоненциальной функцией, но со временем скорость роста замедляется и образуется плато, во время которого достигается баланс между процессами размножения и гибели опухолевых клеток. Прогрессивное уменьшение количества опухолевых клеток в большей степени объяснялось уменьшением воспроизведения, чем увеличением потерь клеток в более крупных опухолях [40,41]. Предположительно по мере уменьшения объема опухолевой массы, скорость роста опухоли увеличивается. Именно поэтому модель Гомперца предполагала проведение интенсивного лечения, с целью создания условий для максимальной гибели опухолевых клеток как можно быстрее, что в свою очередь должно было привести к более позднему возникновению лекарственной устойчивости. В этом контексте Нортон и его коллеги предположили, что лучшее лечение химиотерапией должно включать комбинированные схемы с использованием каждого агента в максимально возможной дозе с небольшими промежутками (максимальная плотность дозы). Основной концепцией стратегии Нортона было то, что опухоли состоят из быстрорастущих и медленнорастущих популяций опухолевых клеток. Гомперцианская регрессия означала, что медленнорастущие популяции опухолевых клеток будут стремиться к регрессу медленнее в ответ на получаемую терапию, чем быстрорастущие опухолевые клетки. В этой связи лучшим способом лечения гетерогенной опухоли является первоначальное воздействие на популяцию быстро делящихся клеток, а затем воздействие на оставшиеся медленнорастущие группы [42].

Базируясь на этой модели, врачи делали акцент на повышении дозы для увеличения количества затрагиваемых опухолевых клеток, поддерживая костный мозг с помощью аутологичных или периферических стволовых клеток, в отдельных случаях прибегали к донорству костного мозга. Этот подход был использован во многих центрах как запасной план для лечения пациентов с лейкемиями, ходжскинскими и неходжскинскими лимфомами. Лекарственные препараты, используемые при этом подходе должны были обладать максимальными миелосупрессивными свойствами (циклофосфамид, бусульфан, ифосфамид, цитарабин и др.) и, по возможности, не вызывать выраженной негематологической токсичности. Однако большая часть рандомизированных исследований не показала преимущества высокодозной химиотерапии по сравнению с традиционными схемами. Эти режимы были эффективны лишь при некоторых заболеваниях, например у молодых пациентов с заболеваниями гематопоэтической системы (острый миелоидый лейкоз или некоторые подтипы лимфом) [43].

Аналогичные схемы лечения стали применяться и в онкологии мелких домашних животных. К большому сожалению оказалось, что результаты, полученные при исследованиях на людях нельзя полностью экстраполировать на собак и кошек. Есть много нюансов, не позволяющих это делать: разница в молекулярных механизмах возникновения одних и тех же онкологических заболеваний у людей и животных, непереносимость некоторых лекарств, например цисплатина у кошек. Таким образом, дозы и протоколы были адаптированы для собак и кошек, так как фармакокинетика препаратов может меняться в зависимости от биологического вида пациента. Как и в гуманной практике, основными заболеваниями, при которых была доказана значимая роль химиотерапии являются лимфопролиферативные заболевания, опухоли молочной железы, опухоли костей, некоторые опухоли паренхиматозных органов.

Фаза таргетной терапии. В 90-е годы химиотерапия вошла в эпоху, называемую "эрой таргетной терапии”. С открытием различных онкогенов, генов-супрессоров, сигнальных путей, которые были связаны с канцерогенезом и ангиогенезом, возникла идея о том, что могут быть найдены новые механизмы (цели), на которые могут воздействовать определенные препараты. Ингибиторы тирозинкиназ - наиболее широкоиспользуемый класс препаратов из числа таргетных агентов.

Хорошим примером агента, который был введен в практику в это время является ингибитор BCR-ABL тирозинкиназы - иматиниб. В результате реципрокной транслокации t(9;22) и образования так называемой филадельфийской или Ph-хромосомы происходит слияние гена abl, расположенного на длинном плече хромосомы 9, с геном bcr, локализованным на длинном плече хромосомы 22, в результате чего появляется слитный ген BCR-ABL. Белок р210 BCR-ABL обладает постоянной высокой тирозинкиназной активностью, которая приводит к активации сигнальных путей, способствующих увеличению пролиферативной активности клеток, ингибированию апоптоза. Впервые эта транслокация была выявлена у пациентов с хронической миелоцитарной лейкемией Ноуэлом и коллегами в 60-х. В 80-ых эту транслокацию уже рассматривали как прямую причину возникновения ХМЛ. Но лишь в 90-ых удалось создать лекарство, которое могло бы ингибировать функцию BCR-ABL киназы [44-48]. Терапия иматинибом с высокой частотой вызывала полную цитогенетическую и молекулярную ремиссию и так же улучшала выживаемость у пациентов с ХМЛ [49,50]. Позже было выяснено, что иматиниб также ингибирует KIT и рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), он использовался для лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), которые проявляют высокие уровни экспрессии этих киназ. Лечение вызывало выраженные клинические ответы при этих заболеваниях [51-54]. Таким образом, с появлением иматиниба сильно изменились результаты лечения ХМЛ и ГИСО. Однако эти опухоли могут быть уникальными, в том смысле что лишь одна молекулярная аномалия вызывает болезнь, тогда как для большинства других заболеваний выявлено множество аномалий.

Эта оговорка была подтверждена, когда иматиниб был оценен при других заболеваниях, экспрессирующих KIT и / или PDGFR, например, острый миелоидный лейкоз, семинома или мелкоклеточный рак легких, но показал лишь ограниченную активность [55, 56]. И все же результаты применения иматиниба при ХМЛ и ГИСО показали насколько успешной может быть тактика лечения, когда применяются знания о молекулярных мишенях на опухолевых клетках, как и ранние результаты применения 5-ФУ. Другие специфические таргетные препараты, которые сейчас используются для лечения различных онкологических заболеваний: дазатиниб и нилотиниб применяли для лечения ХМЛ, у тех пациентов, кто был рефрактерен или нетолерантен к иматинибу; сорафениб для лечения почечно-клеточного или печеночно-клеточного рака; эрлотиниб и гефитиниб для лечения аденокарциномы легких; кризотиниб для лечения немелкоклеточного рака легких и вемурафениб для лечения меланомы с мутацией BRAF V600E [57-69].

Несмотря на свою перспективность, таргетные препараты встретили те же проблемы что и другие химиотерапевтические препараты, а именно лекарственную устойчивость. Для примера, когда иматиниб использовалcя у пациентов с ХМЛ, 90% отвечали полной гематологической ремиссией, а многие цитогенетической ремиссией, но около 10% пациентов имели лекарственную устойчивость до начала лечения. В острой лейкемической фазе ХМЛ, иматиниб вызывает лишь кратковременные ремиссии,  лечение приводит к быстрому росту лекарственно-устойчивых клеток, которые проявляют мутации в каталитическом домене ABL. Таким образом, резистентность к лечению является проблемой, рушащей надежды на излечение с помощью только таргетной терапии.

В ветеринарной медицине также появились ингибиторы тирозинкиназ. Часть из них была позаимствована из гуманной медицины, часть же была лицензирована для использования именно у собак и кошек. Так в 2008 году FDA был одобрен маситиниб, а в 2009 году тоцераниб. Изначально оба препарата были лицензированы как лекарства для лечения тучноклеточных опухолей, однако позже была исследована их роль в лечении гастроинтестинальных стромальных опухолей, кожной лимфомы и многих других опухолей [70]. Стоит надеяться, что с ростом наших знаний об онкологичеких заболеваниях у животных могут быть синтезированы новые ингибиторы тирозинкиназ или же лекарства, лицензированные для человека найдут свое применение в онкологии собак и кошек. 

История химиотерапии насчитывает уже семь десятилетий. Анализируя историю, можно сказать, что химиотерапия людей и мелких домашних животных все время шли вместе. За это время учеными и врачам удалось значительно продвинуться в понимании биологии рака, добиться успеха в продлении жизни людей и животных. Можно сказать, что химиотерапия стала стандартом в лечении при многих заболеваниях. Однако несмотря на оптимизм, который внушает современная химиотерапия, все же стоит понимать, что все еще существует много онкологических заболеваний, при которых химиотерапия неэффективна или имеет очень ограниченный эффект. В основе этого лежит мультилекарственная устойчивость, низкий терапевтический индекс цитостатиков, недостаточное понимание патофизиологии онкологического процесса. Когда человечество сможет лучше преодолевать эти препятствия, мы наконец сможем достичь более значимых успехов в лечении одной из самых опасных групп болезней современности.

 

Литература:

1. Christakis P. The birth of chemotherapy at Yale. Bicentennial lecture series: Surgery Grand Round. Yale J. Biol. Med. 2011 Jun.

 2. Galmarini D., Galmarini C.M., Galmarini F.C. Cancer chemotherapy: a critical analysis of its 60 years of history. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012 Nov.

 3. Farber S., Diamond L.K. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid. N. Engl. J. Med. 1948.

4. Farber S. Some observations on the effect of folic acid antagonists on acute leukemia and other forms of incurable cancer. Blood 1949.

5. Li M.C., Hertz R., Bergenstal D.M. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors with folic acid and purine antagonists. N.  Engl. J. Med. 1958.

6. Lajtha L.G., Schofield R. Proliferative capacity of hematopoietic stem cells. In: Fry RJ, Griem ML, Kirsten WH, editors. Normal and malignant cell growth. New York: Springer-Verlag; 1969.

7. Lesher S.W., Bauman J. In: Fry RJ, Griem M.L., Kirsten W.H., editors. Cell proliferation in the intestinal epithelium. New York: Springer-Verlag; 1969.

8.  McKinna J.A. An experimental approach to adjuvant chemotherapy in carcinoma of the rectum and colon. Proc. R. Soc. Med. 1967;60:212–4.

 9. Hoffman J., Post J. In vivo studies of DNA synthesis in human normal and tumor cells. Cancer Res. 1967;27:898–902.

10. Skipper H.E. Bell M., Thomson J.R. Partial reversal of the antileukemic activity of Amethopterin by cortisone. Cancer Res. 1954.

11. Skipper H.E., Schabel Jr F.M.,Wilcox W.S. Experimental evaluation of potential anticancer agents. XIII. On the criteria and kinetics associated with “curability” of experimental leukemia. Cancer Chemother. Rep. 1964.

 12. Skipper H.E., Heidelberger C.,Welch A.D. Some biochemical problems of cancer chemotherapy. Nature 1957.

 13. Rutman R.J., Cantarow A., Paschkis K.E. Studies in 2- acetylaminofluorene carcinogenesis. III. The utilization of uracil-2-C14 by preneoplastic rat liver and rat hepatoma. Cancer Res.1954.

14. Mathe G., Schwarzenberg L., Mery A.M., et al. Extensive histological and cytological survey of patients with acute leukaemia in “complete remission”. Br Med J 1966;1:640–2.

15. De Lena M., De Palo G.M., Bonadonna G., Beretta G., Bajetta E. Therapy of metastatic mammary carcinoma with cyclophosphamide, methotrexate, vincristine and fluorouracil. Tumori 1973;59:11–24.

16. Einhorn L.H., Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer. Ann. Intern. Med. 1977;87:293–8.

 17. Einhorn L.H., Donohue J.P. Combination chemotherapy in disseminated testicular cancer: the Indiana University experience. Semin Oncol 1979;6:87–93.

18. Frei E., Karon M., Levin R.H., et al. The effectiveness of combinations of antileukemic agents in inducing and maintaining remission in children with acute leukemia. Blood 1965;26:642–56.

19. Devita Jr V.T., Serpick A.A., Carbone P.P. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease. Ann. Intern. Med. 1970 Dec;73(6):881-95.

 20. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, De Lena M, Uslenghi C. Combination chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer 1975;36:252–9.

 21. Frei 3rd E., Holland J.F., Schneiderman M.A., et al. A comparative study of two regimens of combination chemotherapy in acute leukemia. Blood 1958;13:1126–48.

 22. Skipper H.E. The effects of chemotherapy on the kinetics of leukemic cell behavior. Cancer Res. 1965;25:1544–50.

 23. Goldie J.H., Coldman A.J. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat. Rep. 1979;63:1727–33.

 24. Li M.C. Current status of cancer chemotherapy. J. Natl. Med. Assoc. 1960;52:315–20.

25. Mathe G., Schwarzenberg L., Amiel J.L., et al. Operational research in anticancer chemotherapy. Chemotherapy and strategy of treatment of cancer. Bull. Mem. Soc. Med. Hop. Paris 1968;119:133–58.

26. Fisher E.R., Turnbull Jr R.B. The cytologic demonstration and significance of tumor cells in the mesenteric venous blood in patients with colorectal carcinoma. Surg. Gynecol. Obstet. 1955;100:102–8.

27. Roberts S., Jonasson O., Long L., Mc G.E., Mc G.R., Cole W.H. Relationship of cancer cell in the circulating blood to operation. Cancer 1962;15:232–40.

28. Rousselot L.M., Cole D.R., Slattery J., Grossi C.E., Gonzalez E.M. Intraluminal chemotherapy adjuvant (HN2 or 5-FU) to operation for cancer of the colon and rectum. Follow-up report of 83 cases. Ann. Surg. 1965;162:407–15.

29. Dwight R.W., Humphrey E.W., Higgins G.A., Keehn R.J. FUDR as an adjuvant to surgery in cancer of the large bowel. J. Surg. Oncol. 1973;5:243–9.

30. Holden W.D., Dixon W.J., Kuzma J.W. The use of triethylenethiophosphoramide as an adjuvant to the surgical treatment of colorectal carcinoma. Ann. Surg .1967;165:481–503.

31. Lawrence Jr W., Terz J.J., Horsley 3rd S, et al. Chemotherapy as an adjuvant to surgery for colorectal cancer. Ann. Surg. 1975;181:616–23.

32. Li M.C. Current status of cancer chemotherapy. J. Natl. Med. Assoc. 1960;52:315–20.

33. Fisher B., Ravdin R.G., Ausman R.K., Slack N.H., Moore G.E., Noer R.J. Surgical adjuvant chemotherapy in cancer of the breast: results of a decade of cooperative investigation. Ann. Surg. 1968;168:337–56.

34. Fisher B., Carbone P., Economou S.G., et al. 1-Phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer. A report of early findings. N. Engl. J. Med. 1975;292:117–22.

35. Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N. Engl. J. Med. 1976;294:405–10.

36. Jaffe N., Frei 3rd E., Traggis D., Bishop Y. Adjuvant methotrexate and citrovorum-factor treatment of osteogenic sarcoma. N. Eng.l J. Med. 1974;291:994–7.

37. Speer J.F., Petrosky V.E., Retsky M.W., Wardwell R.H. A stochastic numerical model of breast cancer growth that simulates clinical data. Cancer Res. 1984;44:4124–30.

38. Norton L., Simon R., Brereton H.D., Bogden A.E. Predicting the course of Gompertzian growth. Nature 1976;264:542–5.

39. Kopper L., Steel G.G. The therapeutic response of three human tumor lines maintained in immune-suppressed mice. Cancer Res. 1975;35:2704–13.

40. Lala P.K. Age-specific changes in the proliferation of Ehrlich ascites tumor cells grown as solid tumors. Cancer Res. 1972;32:628–36.

41. Watson J.V. The cell proliferation kinetics of the EMT6/M/AC mouse tumour at four volumes during unperturbed growth in vivo. CellTissue Kinet. 1976;9:147–56.

42. Norton L. Implications of kinetic heterogeneity in clinical oncology. Semin Oncol 1985;12:231–49.

43. Lyman G.H, Barron R.L., Natoli J.L., Miller R.M. Systematic review of efficacy of dose-dense versus non-dose-dense chemotherapy in breast cancer, non-Hodgkin lymphoma, and non-small cell lung cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2011.

44. Groffen J., Stephenson J.R., Heisterkamp N., de Klein A., Bartram C.R., Grosveld G. Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22. Cell 1984;36: 93–9.

45. Heisterkamp N., Stephenson J.R., Groffen J., et al. Localization of the c-ab1 oncogene adjacent to a translocation break point in chronic myelocytic leukaemia. Nature 1983;306:239–42.

46. Lugo T.G., Pendergast A.M., Muller A.J., Witte O.N. Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products. Science 1990;247:1079–82.

 47. Nowell P.C. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. J. Clin. Invest. 2007;117:2033–5.

48. Druker B.J. Perspectives on the development of a molecularly targeted agent. Cancer Cell 2002;1:31–6

49.  Druker B.J., Guilhot F., O’Brien S.G., et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2006;355:2408–17.

 50. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronicphase chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2003;348:994–1004.

51. Druker B.J. Perspectives on the development of a molecularly targeted agent. Cancer Cell 2002;1:31–6.

52. Blanke C.D., Demetri G.D., von Mehren M., et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J. Clin. Oncol. 2008;26:620–5.

53. Blanke C.D., Rankin C., Demetri G.D., et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J. Clin. Oncol. 2008;26:626–32.

54. Verweij J., Casali P.G., Zalcberg J., et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomized trial. Lancet 2004;364:1127–34.

55.  Johnson B.E., Fischer T., Fischer B., et al. Phase II study of imatinib in patients with small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2003;9:5880–7.

56. Kindler T., Breitenbuecher F., Marx A., et al. Efficacy and safety of imatinib in adult patients with c-kit-positive acute myeloid leukemia. Blood 2004;103:3644–54.

57. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E., et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat. Med. 1996;2:561–6.

58. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M., et al. Sorafenib in advanced clearcell renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 2007;356:125–34.

59. Kantarjian H., Giles F.,Wunderle L., et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N. Engl. J. Med. 2006;354:2542–51.

60. Kantarjian H., Shah N.P., Hochhaus A., et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2010;362:2260–70.

61. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med. 2008;359:378–90.

62. Talpaz M., Shah N.P., Kantarjian H., et al. Dasatinib in imatinibresistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N. Engl. J. Med. 2006;354:2531–41.

63. Saglio G., Kim D.W., Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2010;362:2251–9.

64. Kris M.G., Natale R.B., Herbst R.S., et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of  the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in D. Galmarini et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology 84 (2012) 181–199 197 symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003;290:2149–58.

65. Mok T.S., Wu Y.L., Thongprasert S., et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N. Engl. J. Med. 2009;361:947–57.

66. Shepherd F.A., Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2005;353:123–32.

67. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C., et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N. Engl. J. Med. 2011;364:2507–16.

68. Kwak E.L., Bang Y.J., Camidge D.R., et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2010;363:1693–703.

69. Bracarda S., Ruggeri E.M., Monti M., et al. Early detection, prevention and management of cutaneous adverse events due to sorafenib: Recommendations from the Sorafenib Working Group. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2011.

70. Webster J.D. Small molecule kinase inhibitors in veterinary oncology. Vet. J. 2015 Aug.

71. Chesney R.W. Some experiences with colchicine in the treatment of mammary tumours in the bitch. Br. Vet. J. 1947 Nov;103(11):387-90.

72. Innes j.r., parry h.b., berger j. Record of lymphadenosis (lymphatic leukaemia) in a dog treated with urethane. Br. Vet. J. 1946 dec.

73. Purvis J.F., stahl C.An interesting case report on leukemia in a dog. M.S.C. Vet. 1945; 5(3):120.

 


Назад в раздел