МУТАЦИЯ ГЕНА MDR1 И АНЕСТЕЗИЯ. ДЕЙСТВИТЕЛЬНО ЛИ ЭТО ТАК ОПАСНО?




Автор (ы): 
  Оленчук Степан Степанович
   анестезиолог Vetcity clinic
   Москва

Мутация гена MDR1 (ABCD1) у собак является генетическим дефектом, приводящим к изменению экспрессии P-гликопротеина, который является транспортным белком и играет важную роль в метаболизме лекарственных препаратов в печени, почках, а также является переносчиком их молекул через гематоэнцефалический барьер.
P-гликопротеин находится в клеточной мембране и контролирует прохождение различных молекул через эту мембрану. Данный белок выполняет функцию насоса и способен «выкачивать» из клетки определенные молекулы, включая лекарственные препараты. Защитная роль этого белка была исследована на животных, у которых отсутствует функциональный P-гликопротеин, таких как мыши с удаленным геном ABCD1 (Borst & Schinkel, 2013), собаки с мутацией ABCB1-1Δ (MDR1) и кошки с мутацией гена ABCB11930 (Mealey & Burke, 2015). При применении препарата, метаболизм которого связан напрямую с P-гликопротином (P-gp субстрата), например, ивермектина, эти животные развивали симптомы интоксикации при дозах более чем в 10 раз ниже, чем у животных с нормальной функцией P-гликопротеина. На примере собак с мутацией ABCB1 также было доказано, что помимо нарушения работы гематоэнцефалического барьера, у них также затруднён вывод P-gp субстратов с желчью (Coelho et al., 2009). Таким образом, нарушение корректной работы P-гликопротеина приводит к затруднению транспортировки молекул лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер. В результате концентрация препарата увеличивается до токсической, что приводит к развитию побочных эффектов – рвота, диарея, тремор, горизонтальный нистагм, атаксия, судороги, кома.

Мутация гена MDR1 .jpg

У собак с мутацией MDR1 наблюдается повышенная чувствительность к широкому спектру лекарственных препаратов. P-гликопротеин имеет широкую специфичность субстрата и транспортирует большое количество химически несвязанных лекарственных средств и ксенобиотиков, включая следующие группы лекарственных веществ:

·        противоопухолевые препараты (винкалькалоиды, паклитаксел, доксорубицин);
·        иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус);
·        противопаразитарные средства (ивермектин, моксидектин, селамектин, милбемицина оксим);
·        антибактериальные и противогрибковые препараты (например, эритромицин, рифампицин, кетоконазол, левофлоксацин);
·        кардиоактивные препараты (дигоксин, верапамил, дилтиазем);
·        опиоиды и седативные препараты (морфин, буторфанол, бупренорфин, фентанил);
·        стероидные гормоны (кортизол, дексаметазон, альдостерон);
·        препараты, для лечения заболеваний ЖКТ (циметидин, лоперамид, домперидон, ондансетрон).

У кошек также встречается мутация гена группы ABCD, но на сегодняшний день имеется слишком мало информации о препаратах, опасных для данной группы пациентов. В недавних исследованиях было изучено влияние двух потенциально вредных для кошек с недостаточностью Р-гликопротеина – эприномектин и ивермектин. О реакции на другие группы препаратов в доступных исследованиях не сообщалось. На данный момент генетическое тестирование для кошек доступно только в специализированных лабораториях для научных изысканий. (Mealey et al., 2021; Nurnberger et al., 2022).

Касательно собак известна статистика распределения мутации среди предрасположенных пород (см. Таблицу 1.). При тестировании мы можем получить несколько вариантов мутации. Различные типы мутаций отличаются по степени ответа на препараты-субстраты Р-гликопротеина:

·        Вариант 1. MDR1 -/-

У протестированной собаки мутация не обнаружена. Мутация не будет передаваться потомкам.

·        Вариант 2. MDR1 +/-

У собаки обнаружены нормальная копия гена и мутантная копия гена. Может наблюдаться чувствительность к лекарственным препаратам. Собака является носителем мутации в гене MDR1, и в 50 % случаев будет передавать дефектную копию гена своим потомкам.

·        Вариант 3. MDR1 +/+

У собаки обнаружены две копии мутантного гена, следовательно, она гомозиготна по мутации в гене MDR1. Собака будет реагировать на ивермектин или другие лекарственные препараты, и всегда будет передавать копию мутантного гена своим потомкам.

Таблица 1. Встречаемость MDR1 мутации у разных пород собак

Порода Частота встречаемости мутации
Колли 70%
Длинношерстный уиппет 65%
Австралийская пастушья собака 50%
Мини австралийская пастушья собака 50%
Макнаб 30%
Шелковистый виндхаунд 30%
Шелти 15%
Английская пастушья собака 15%
Немецкая овчарка 10%
Метисы пастушьих собак 10%
Остальные метисы 5%
Бордерколли < 5%
Хаски 1%
Боксер 1%

 

Среди владельцев предрасположенных пород собак и практикующих ветеринарных анестезиологов бытует мнение, что для данной группы животных противопоказано применение большого количества препаратов для анестезии. Действительно, многие препараты, используемые в практике анестезиолога, являются субстратами для Р-гликопротеина, но не все из них могут вызывать токсические реакции при применении в качестве компонента анестезиологического пособия. В литературе можно встретить упоминание многих представителей группы опиоидов – морфин, фентанил, буторфанол, а также других препаратов – ацепромазин, мидазолам, лидокаин.

При просмотре имеющихся исследований можно сказать, что действительно значимый клинический эффект могут оказать только два препарата – ацепромазин и буторфанол. Ацепромазин и буторфанол в исследованиях вызывали продлённую седацию у пациентов с MDR1 мутацией (Deshpande et al 2016) без развития тяжёлой неврологической симптоматики.

Что касается присутствия в этом списке других препаратов для анестезии, то при попытке найти источник информации встречается лишь несколько упоминаний этих препаратов в качестве токсических агентов для животных с MDR1 мутацией, причём, все исследования проводились на лабораторных мышах (Mealey et al., 2001) и изолированных популяциях клеток. При этом существуют исследования, которые доказывают, что Р-гликопротеин по своим свойствам отличается у разных видов животных и человека  (West & Mealey, 2007: Mealey et al., 2017), таким образом данный белок может не влиять в полной мере на метаболизм определённых препаратов, что препятствует возможности экстраполяции токсичности опиоидов на кошек и собак с мутацией ABCD1. Какие-либо достоверные исследования в ветеринарной медицине по этой теме отсутствуют, и данная теория требует дальнейшего подтверждения.

Для снижения вероятности развития побочных эффектов седативных препаратов и анестетиков у собак с MDR1 мутацией рекомендуется использовать более низкие дозы опиоидов (50% от рекомендуемых) в сочетании с адьювантами, а также использовать препараты, не относящихся к группе P-pg субстратов (дексмедетомедин, пропофол, изфлюран, кетамин, золетил).

Список литературы:
1.       Katrina L. Mealey, Jane G. Owens, Elaine Freeman. (2022) Canine and feline P-glycoprotein deficiency: What we know and where we need to go. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics
2.       Christoph Wandel 1, Richard Kim, Margaret Wood, Alastair Wood (2002) Interaction of morphine, fentanyl, sufentanil, alfentanil, and loperamide with the efflux drug transporter P-glycoprotein. Anesthesiology 96(4):913-20
3.       K. Grimm, L. Lamont, W. Tranquilli, S. Greene and S. Robertson, ed., Veterinary Anesthesia and Analgesia, 5th ed. Iowa: John Wiley & Sons, Inc., p.221
4.       D. Deshpande, K.E. Hill,  K.L. Mealey, J.P. Chambers (2015). J Vet Intern Med. 2016 Mar-Apr; 30(2): 636–641.
5.       Zolnerciks, J. K., Booth-Genthe, C. L., Gupta, A., Harris, J., & Unadkat, J. D. (2011). Substrate-and species-dependent inhibition of P-glycoprotein-mediated transport: Implications for predicting in vivo drug interactions. Journal of Pharmaceutical Sciences, 100(8), 3055– 3061.
6.       Mealey, K. L., Owens, J. G., & Freeman, E. (2022). Canine and feline P-glycoprotein deficiency: What we know and where we need to go. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 46, 1– 16.  


vk.png


Назад в раздел