Клинический случай мультиформной эритемы у собаки /Clinical case of erythema multiforme in a dog
 Клинический случай мультиформной эритемы у собаки /Clinical case of erythema multiforme in a dog


Автор (ы):  Герке А.Н., к.в.н., врач-дерматолог ветеринарной клиники «СовВет», член Европейского общества ветеринарных дерматологов (ESVD), Санкт-Петербург
Журнал:  №1 - 2021

Ключевые слова: мультиформная эритема, собак

Keywords: erythema multiforme, dog

Сокращения: МЭ – мультиформная эритема

Аннотация

Кожная лекарственная реакция определяется как непредсказуемый побочный эффект препаратов с развитием поражений кожи. Одна из них – мультиформная эритема. Список дифференциальных диагнозов может быть большим, поскольку мультиформная эритема может имитировать многие другие дерматозы. Диагностика мультиформной эритемы основана на клинической картине, текущем или недавнем приеме лекарств, соответствующем началу поражения, подтверждается гистопатологией и исключением дифференциальных диагнозов. Клиническое выздоровление после отмены препарата подтверждает диагноз; однако для точного подтверждения диагноза необходима провокационная проба подозреваемым препаратом, но это делается редко из-за этических соображений. Более того, повторное введение данного лекарства может привести к фатальной лекарственной реакции.

В этой публикации описывается клинический случай мультиформной эритемы у собаки на фоне приема цефтазидима, клиндамицина и фенобарбитала. Состояние собаки улучшилось после отмены антибиотиков и фенобарбитала, с применением оклацитиниба, но судороги возобновились. Все иммуносупрессивные препараты были окончательно отменены после двух недель лечения. Лечение фенобарбиталом было возобновлено спустя 3 недели, но новых кожных повреждений не наблюдалось.

Summary

Cutaneous Adverse Drug Reaction is defined as any unintended effect of a drug on the skin. One of them is erythema multiforme. Differential diagnoses may be extensive as erythema multiforme can mimic many other dermatoses. Diagnosis of erythema multiforme is based on clinical presentation, current or recent drug administration corresponding with the onset of lesions, supportive histopathology and exclusion of differential diagnoses. Clinical resolution following drug withdrawal supports the diagnosis; however, absolute confirmation requires rechallenge with the drug, however this is seldom done due to ethical concerns. Moreover, repeated administration of this medication can lead to a fatal drug reaction.

This report describes a dog that developed erythema multiforme in temporal association with administration ceftazidime, clindamycin, and phenobarbital, which has been successfully treated using oclacitinib. The dog improved after discontinuation of antibiotics and phenobarbital, but the seizures returned. All immunosuppressive medications were ultimately discontinued after two week. When phenobarbital was resumed after three week, no new skin lesions occurred. 

Введение

Кожная реакция на лекарственные средства определяется как непредсказуемый побочный эффект препаратов с развитием кожных поражений. Одной из редких непредсказуемых лекарственных реакций является мультиформная эритема (МЭ). Впервые МЭ описана в медицине более 45 лет назад, первое сообщение о МЭ у собак появилось в 1983 году [14]. МЭ связана с предположительно иммунной реакцией, направленной против кератиноцитов. Причины и клинические признаки у человека и животных различны. Если у людей, большая часть описанных случаев МЭ связана с вирусной инфекцией, то у собак данная патология крайне редко сопутствует вирусной инфекции, однако описаны случаи развития МЭ на фоне парвовироза. Наиболее распространенными препаратами, вызывающими идиосинкразическими лекарственные реакции у собак, описанными в литературе, являются противомикробные препараты [16] и антиконвульсанты [4, 10].

Этиология

Причинами развития МЭ могут быть лекарства, инфекции, опухоли, также многие случаи относят к идиопатическим, то есть причина остается невыясненной [7]. У собак, в отличие от людей, у которых в качестве триггера рассматривают вирусную инфекцию, частой причиной возникновения МЭ рассматривают лекарственные реакции. По литературным данным, лишь в 19 – 59% случаев удается установить взаимосвязь с конкретным препаратом [7, 15]. Также описаны случаи МЭ в качестве реакции на пищевые продукты (говядину, сою, коммерческие корма) [17], инфекции (парвовирус, бордетеллез, отит, вызванный Pseudomonas, пиодермию) [5], вакцинацию [9]. В качестве лекарств, вызывающих МЭ у собак, описаны сульфаниламиды, НПВС, антиконвульсанты, антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, левамизол, хлорамфеникол и др.), левотироксин и другие группы препаратов. Кроме того, многие случаи МЭ у собак остаются идиопатическими, поскольку причину установить не представляется возможным.

Патогенез

Несмотря на то что мультиформная эритема была описана у собак много лет назад [7], патогенез развития лекарственных кожных реакций на данный момент до конца не изучен, предполагают наличие генетических факторов, предрасполагающих к развитию побочных эффектов лекарств, таких как генетически обусловленный дефицит детоксифицирующих ферментов, что приводит к накоплению токсичных метаболитов [10]. В одном клиническом исследовании была отмечена достаточно высокая вероятность развития кожных поражений у собак с идиопатической эпилепсией, превышающая число собак с гепатопатией или панкреатитом на фоне лечения, что наводит на мысль о возможно большем риске развития реакций в этой группе животных, нежели считалось ранее [10]. В медицине человека описаны случаи лекарственных реакций, связанные с иммунной реакцией замедленного типа (Тип 4), обусловленной лекарственно-специфическими Т-клетками, также обсуждается участие в патогенезе вирусных инфекций, вызванных вирусом герпеса человека 6 и 7 типов или цитомегаловирусом [8].

Вне зависимости от того, вызвана ли МЭ лекарственным препаратом или инфекционным агентом, мишенью патологического иммунного ответа являются кератиноциты. Это приводит к апоптотической гибели клеток [18].

Клинические признаки

Характерным проявлением МЭ у человека являются мишеневидные поражения кожи, имеющие вид округлых разрозненно расположенных очагов диаметром до 3 см с тремя зонами разного цвета. Тёмно-красный центр очага окружен концентрическими кольцами пальпируемой приподнятой отёчной ткани и ореолом эритемы. Позже центрально образуются буллезные поражения, покрытые корочками. Такие характерные для человека поражения редко обнаруживают у собак, у них чаще описывают эритематозные пятна, папулы и бляшки с несколько уплотненными краями, которые по центру становятся пурпурными или цианотичными, покрываются корочками. Эти поражения могут быть как выпуклыми, так и плоскими, расположены чаще полициклично. Нередко у собак с МЭ поражения имеют вид язв, покрытых корочками. И у людей, и у животных описано развитие поствоспалительной гиперпигментации. Локализация сыпи принципиально отличается у людей и собак: если у человека с МЭ, как правило, в первую очередь затрагивается лицо и дистальные части конечностей, у собак поражения располагаются на туловище, особенно в области паха, живота, подмышечных впадин, внутренних поверхностях ушных раковин, подушечках лап и кожно-слизистых границах. Сыпь обычно появляется симметрично и у людей, и у собак. Нередко в процесс вовлекаются и слизистые, чаще ротовой полости (описано несколько случаев МЭ у собак с локализацией поражений только во рту), а также слизистые дыхательных путей, включая трахею и бронхи, урогенитального тракта, пищевода и конъюнктивы [18]. МЭ, вызванная приёмом лекарств, у собак может протекать в легкой форме, со спонтанной регрессией в течение двух недель после исключения причины. В случаях лекарственной МЭ сыпь у собак чаще всего возникает в течение 1 – 6 недель от начала терапии, а при повторном применении того же лекарственного средства для развития рецидива поражений может потребоваться менее 7 дней [4].

Кроме того, значительная часть случаев МЭ у собак имеет хроническое или рецидивирующее течение. Эта форма описана преимущественно у старых собак, клиническими проявлениями являются экссудативные или пролиферативные поражения области морды и ушей, без характерных эритематозных или мишеневидных поражений [2].

Диагноз

Диагноз ставится на основании анализа данных анамнеза, уделяя особое внимание использованию любых медикаментов, клинической картины и результатов гистологического исследования. Для биопсии необходимо выбирать участки кожи с наиболее «ранними» поражениями. Гистопрепараты в зависимости от длительности процесса, могут содержать как скудный, так и достаточно обильно клеточный инфильтрат. Характерными находками при гистологическом исследовании являются пограничный дерматит, некротизированные кератиноциты, саттелитоз или «гнездные» скопления лимфоцитов и/или макрофагов вокруг апоптических кератиноцитов. Патология развивается на уровне базального слоя эпидермиса или на уровне базальной мембраны с развитием отека кератиноцитов (спонгиоза). Могут присутствовать нейтрофилы, инфильтрирующие эрозированные поражения, и эозинофилы. В отличие от МЭ у людей, у собак часто отмечается тенденция к поражению эпителия воронки волосяных фолликулов, что клинически проявляется прогрессирующей алопецией, а не мишеневидными или язвенными очагами. В хронических случаях, особенно у пожилых собак, может отмечаться паракератоз и гиперкератоз [18].

При проведении оценки гистопрератов важно учитывать, что невозможно точно различить МЭ от синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, используя только гистологические критерии, хотя при этих патологиях, имеющих более неблагоприятный прогноз отмечается более обширная гибель кератиноцитов, чем при классической МЭ, присутствует отслойка эпидермиса [4].

Дифференциальные диагнозы

В зависимости от остроты процесса и клинических признаков, список дифференциальных диагнозов будет отличаться. В острых случаях следует исключать крапивницу, распространяющуюся пиодермию, дерматофитию, демодекоз, буллезные аутоиммунные болезни. Если преобладающим типом поражений являются чешуйки и корочки, то в списке дифференциальных диагнозов стоит учитывать поверхностный некролитический дерматит, цинк-зависимый дерматоз и другие болезни, протекающие с нарушением ороговения.

Лечение

Хотя пациенты с МЭ создают впечатление тяжело больных, болезнь может иметь благоприятный прогноз в случаях, когда удается найти и исключить воздействие причины. Такие животные выздоравливают спонтанно в течение 1 – 3 недель после отмены препарата. Если потеря жидкости, электролитный дисбаланс и вторичные инфекции представляют опасность для жизни, может потребоваться поддерживающая терапия [18].

Несмотря на предполагаемую иммунную причину данного заболевания, существуют разногласия относительно того, полезна ли терапия глюкокортикоидами или другими иммунодепрессантами. Возможно, лечение иммунодепрессантами имеет смысл, но рекомендуется соблюдать осторожность, по крайней мере, в случаях лекарственно обусловленной МЭ, когда использование иммупосупрессивной терапии может увеличить риск вторичной бактериальной инфекции, нарушить заживление ран и повысить показатели смертности [4]. При хронической идиопатической МЭ описаны отдельные клинические случаи успешного лечения собак кортикостероидами, азатиоприном, циклоспорином и человеческим иммуноглобулином [6].

Тем не менее, на данный момент никакие методы лечения, включая стероиды, внутривенное введение иммуноглобулина и циклоспорин, не соответствуют научно-доказательным стандартам, поэтому носят скорее экспериментальный характер.

Последние данные открывают перспективу использования оклацитиниба при МЭ собак, однако пока накоплено недостаточно клинического опыта [1, 6].

Клинический случай

Собака, интактный кобель в возрасте 15 месяцев породы западносибирская лайка весом 19 кг был доставлен из сторонней клиники для осмотра дерматологом с жалобами владельца на прогрессирующие в течение недели кожные поражения. Из анамнеза следовало, что собаке был проведен остеосинтез области плюсны около двух месяцев назад с установкой пластины. В связи с натяжением кожи по месту операции и наличием кожного дефекта собака получала антибиотики, первые три недели – цефтазидим, позже клиндамицин. Общий курс антибиотиков составил 6 недель. За 10 дней до появления кожных поражений у собаки была диагностирована идиопатическая эпилепсия, антибиотики были отменены и начата терапия пропофолом и паглюфералом, в дозе по фенобарбиталу 2,5 мг/кг дважды в сутки. На момент появления кожных поражений судорог не отмечали. При проведении дерматологического осмотра собака была несколько угнетена, что могло быть связано с приемом фенобарбитала, но испытывала зуд и боль при прикосновении. Кожные поражения в виде многоочаговой эритемы, эрозий, местами язв, корочек располагались преимущественно в области живота, вентральной поверхности грудной клетки, медиальной поверхности бедер, подмышек, распространялись на кожу боковой поверхности тела (фото 1, 2). Пораженные участки местами были влажными, покрытыми прозрачным экссудатом. Также наблюдалась гиперемия и эрозивные поражения в ротовой полости, области век и периокулярно, а также на препуции с развитием катарального баланопостита (фото 3, 4). Присутствовали небольшие корочки и эрозия на границе мочки носа и кожи. Подушечки лап шелушились и были слегка депигментированы, но без эрозий или изъязвлений. На внутренней поверхности ушных раковин наблюдались эрозии и изъязвления от умеренной до тяжелой степени, покрытые струпом и корочками. Синдром Никольского в коже, прилегающей к очагам поражения, был отрицательный (фото 1 – 4).

Фото 1. Вид собаки при первичном осмотре. Многоочаговая эритема, эрозии на вентральной брюшной стенке и в паху.


В биохимическом анализе крови было отмечено увеличение активности щелочной фосфатазы в 3 раза, трансаминаз в 2 раза, остальные показатели не имели значимых отклонений. В клиническом анализе крови был отмечен легкий нейтрофильный лейкоцитоз, моноцитоз.


  

Фото 2. Приближенное изображение живота – эритематозные очаги с корочками. 

Обширная эритема кожи боковой брюшной стенки, покрытой шерстью


 

Фото 3. Эритема губ. Эрозии и корочки на границе кожи и слизистой.



Фото 4. Эрозивные поражения области препуция, баланопостит


На приеме была проведена микроскопия глубоких соскобов, включая цитологическое исследование. Паразитов и грибов не было обнаружено, в цитологии не отмечено признаков глубокой бактериальной инфекции, присутствовали лишь внеклеточные кокки. Лейкоцитарная реакция выраженная, представлена гистиоцитами, малыми лимфоцитами, плазматическими клетками, недегенеративными нейтрофилами (фото 5).


Фото 5. Цитология кожи, полученная методом глубокого соскоба. Наблюдается выраженная мононуклеарная реакция, представленная гистиоцитами, плазмоцитами и единичными недегенеративными нейтрофилами. Внеклеточно присутствует кокковая микрофлора в небольшом количестве. Окраска по Паппенгейму, увеличение об. 100, ок.10


Был отобран материал на гистологическое исследование, при котором выявлена диффузная умеренная периваскулярная нейтрофильная инфильтрация, наблюдается апоптоз кератиноцитов, спонгиоз, саттелитоз (фото 6). 

 7   8 

Фото 6, 7, 8. Гистология кожи. Микрофотография пораженного эпидермиса, спонгиоз, апоптоз кератиноцитов, сателлитоз. Окраска гематоксилин-эозин.


Поверхностная дерма умеренно инфильтрирована нейтрофилами без формирования абсцессов, малыми лимфоцитами, единичными плазматическими клетками. Эпидермис – без явных признаков гиперкератоза и гиперплазии. Признаков фиброза не выявлено. Сальные железы присутствуют в достаточном количестве, без патологий.

На введение пропофола при седации для отбора проб на гистологическое исследование развилась обширная эритродермия, которая самостоятельно лимитировалась в течение суток. В связи со стабильным отсутствием приступов и предположением о развитии лекарственной реакции на фенобарбитал, описанной в литературе, паглюферал был отменен. Собаке был введен преднизолон разово в дозе 5 мг/кг, на что развилась полиурия и полидипсия, улучшения кожных поражений не последовало. В связи с выраженным кожным зудом был назначен оклацитиниб (апоквел, «Зоетис») в дозе 0,88 мг/кг дважды в сутки. Через неделю от начала лечения состояние слизистых улучшилось, отмечено снижение степени эритродермии, однако сохранялся умеренный зуд преимущественно области морды, развилась умеренная депигментация мочки носа (фото 9 – 10).


   10

Фото 9. Через неделю от начала лечения. Мультифокальные и сливающиеся очаги эритемы корочки на коже вентральной брюшной стенки. Шов после взятия проб на гистологию.

Фото 10. Диффузная эритема, струп на внутренней поверхности ушной раковины через неделю от начала лечения


После двух недель лечения оклацитиниб был отменен, назначено купание с лечебным шампунем дуксокальм («Сева») для устранения корочек и восстановления кожного барьера. После мытья состояние собаки улучшалось, зуд существенно снижался (фото 11 – 12).


11 12  

Фото 11 и Фото 12. Через 2 недели – диффузная эритродермия, обильное шелушение, спонтанный гипотрихоз


Несмотря на положительную динамику в состоянии кожи через 3 недели после отмены фенобарбитала, у собаки возобновились парциальные приступы вплоть до развития эпилептического статуса, поэтому экстренно был введен пропофол, и после стабилизации состояния лечение фенобарбиталом было возобновлено. Спустя сутки после эпилептического приступа развилась тонкокишечная диарея, которая не сопровождалась рвотой, температура находилась в пределах нормы, аппетит сохранен. Стул восстановился на фоне энтеросорбентов, отвара коры дуба и диетическом корме для собак с желудочно-кишечными патологиями. Спустя месяц состояние кожи восстановилось, хотя наблюдался обширный гипотрихоз. Через 5 недель от начала наблюдения было проведено снятия пластины, для седации был использован пропофол, на что снова развилась генерализованная эритродермия, которая прошла в течение нескольких часов без лечения. В связи с возобновлением приступов, доза фенобарбитала была увеличена до 5 мг/кг дважды в сутки, при этом ухудшения состояния кожи не последовало. Для восстановления шерстного покрова были назначены жирные кислоты перорально. Шерстный и кожный покров восстановился, в летние месяцы собака получала регулярные противопаразитарные обработки препаратом Симпарика.

На момент написания данной публикации спустя 9 месяцев с момента  первого дерматологического осмотра собака получает фенобарбитал по 10 мг/кг три раза в сутки в дозе, поддерживающей концентрацию фенобарбитала в крови на уровне 40 мкг/мл и леветирацетам, и при этом не имеет никаких кожных поражений. Шерстный покров восстановился полностью, признаки зуда отсутствуют (фото 12 – 14).


.  


Фото 13 Через месяц – диффузный гипотрихоз, возобновление роста шерсти. Зуда нет.

Фото 14. Полное восстановление кожного и шерстного покрова через  3 месяца, несмотря на возобновление терапии фенобарбиталом


Обсуждение

В литературе имеется множество сообщений о развитии лекарственных кожных реакций на фоне приема антиконвульсантов у человека и животных, в частности, поверхностный некролитический дерматит на фоне гепатопатии [11] и синдром Стивенса-Джонсона [4], вызванной приемом фенобарбитала. В медицине человека хорошо известно, что противоэпилептические препараты вызывают кожные нежелательные реакции примерно у 3% пациентов, получавших терапию [3]. В связи с этим, первым предположением о причине возникновения сыпи у данного пациента было негативное воздействие фенобарбитала. Известно, что контроль побочных эффектов, связанных с идиосинкразией к какому-либо препарату, возможен только в случае отмены данного лекарства и, возможно, отказ от его использования в дальнейшем. Однако отмена лечения у пациентов с эпилепсией создает определенные проблемы, поскольку любое изменение схемы приема противоэпилептических средств может повысить риск рецидива припадков, в том числе кластерных, и в итоге привести к развитию эпилептического статуса.

Согласно публикациям, регресс поражений при МЭ наблюдается через несколько недель после прекращения приема вызвавшего нарушения препарата [15], что также верно для представленного случая.

Возникновение припадков после отмены лечения фенобарбиталом было серьезной проблемой, поскольку эпилепсия у данной собаки не отвечала на другое лечение без использования фенобарбитала. Отсутствие рецидива кожных реакций спустя более полугода приема фенобарбитала в высоких дозах исключило взаимосвязь между антиконвульсантом и МЭ в данном клиническом случае. Возможными причинами могли быть антибиотики (цефтазидим и/или клиндамицин), но провокацию данными препаратами не проводили из этических соображений.

Предполагая иммуноопосредованный характер болезни, наличие лимфоцитарного инфильтрата при цитологическом исследовании и выраженного зуда у данного пациента, было принято решение о проведении пробной терапии оклацитинибом, на что был получен положительный ответ. При этом никаких побочных эффектов не последовало, а при отмене препарата не возникло рецидива. Позже появилась публикация о подобном положительном ответе на оклацитиниб двух собак с гиперкератической формой МЭ, ранее не отвечавших на лечение кортикостероидами (местное и системное) и циклоспорином на протяжении нескольких месяцев [6].

Очевидно, эти данные требуют проведения дальнейших исследований в связи с недостаточным клиническим опытом, что не исключает случайного совпадения со спонтанным улучшением. Тем не менее, по мнению автора, использование оклацитиниба при МЭ оправдано, учитывая его быстроту действия, низкий уровень токсичности, и крайне низкую вероятность лекарственных взаимодействий.

С целью прогнозирования вероятности нежелательных реакций на лекарства в течение последних десятилетий используется патч-тестирование и внутрикожное тестирование у людей [13], позже эти методы были описаны и у собак [10, 18]. Возможно, они будут широко использоваться в ветеринарии для предотвращения кожных лекарственных реакций.

В заключение, автор хочет отметить, что необходимо учитывать вероятность развития непредсказуемых кожных реакций у собак, получающих какие-либо препараты, а в случае возникновения характерных симптомов, необходимо незамедлительно отменить лечение. В дальнейшем подбор тактики ведения пациента стоит проводить на основании результатов патч-тестов и внутрикожных тестов.

Благодарность

Автор выражает благодарность Хатович Алесе Ростиславовне, ветеринарному врачу ООО «ВМЮЗ» (Санкт-Петербург) за помощь в диагностике и лечении данного пациента.

 

Литература

1. Aymeric E., Bensignor E. A case of presumed autoimmune subepidermal blistering dermatosis treated with oclacitinib/ Vet. Dermatol. 2017; 28: 512 – e123.

2. Banovic F., Olivry T., Artlet B. et al. Hyperkeratotic (”old‐dog”) erythema multiforme: 18 cases/ Vet. Dermatol. 2018; 29: 356.

3. Blaszczyk B., Lason W., Czuczwar S.J. Antiepileptic drugs and adverse skin reactions: an update/ Pharmacol Rep (2015) 67: 426–34.

4. Cornelis G.D.I., Vandenabeele S., Dunon D., Ham L.V.  Presumed phenobarbital-induced Stevens-Johnson syndrome in a 4-year-old female/ Veterinary Quarterly 2016 Dec; 36(4): 242-246. doi: 10.1080/01652176.2016.1182231. Epub 2016 May 10.

5. Favrot C., Olivry T., Dunston S.M. et al. Parvovirus infection of keratinocytes as a cause of canine erythema multiforme/ Vet. Pathol. 2000; 37: 647– 649.

6. High E.J., Linder K.E., Mamo L.B., Levy B.J., Herrmann I., Bizikova P. Rapid response of hyperkeratotic erythema multiforme to oclacitinib in two dogs/ Vet Dermatol. 2020 Aug; 31(4): 330-e86.  doi: 10.1111/vde.12852. Epub 2020 Apr 19.

7. Hinn A.C., Olivry T., Luther P.B. et al. Erythema multiforme, Stevens‐Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis in the dog: clinical classification, drug exposure, and histopathological correlations/ J. Vet. Allergy Clin. Immunol. 1998; 6: 13– 20.

8. Inadomi T. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): changing carbamazepine to phenobarbital controlled epilepsy without the recurrence of DRESS/ Eur. J. Dermatol. (2010) 20:220–2.

9. Kang M.H., Park H.M. Erythema multiforme in a dog following inappropriate intranasal Bordetella bronchiseptica vaccination: a case report/ Vet. Med. (Praha) 2011;56: 568– 572.

10. Koch T., Mueller R.S., Dobenecker B., Fischer A., Cutaneous adverse drug reactions in dogs treated with antiepileptic drugs./ Frontiers in Veterinary Science, 10.3389/fvets.2016.00027, 3, (2016).

11. March P.A., Hillier A., Weisbrode S.E., Mattoon J.S., Johnson S.E., DiBartola S.P., Brofman P.J. Superficial necrolytic dermatitis in 11 dogs with a history of phenobarbital administration (1995-2002)/ J. Vet. Intern. Med. Jan-Feb 2004;18(1):65-74. doi: 10.1892/0891-6640(2004)18<65: sndidw>2.0.co;2.

12. Ramos S.J., Beale V.M., Langohr I.M., Woodward M.C., Erythema multiforme major in a dog treated with Intravenous human Immunoglobulin and Immunosuppressive Therapy/ Journal of the American Animal Hospital Association, 10.5326/JAAHA-MS-6896, 56, 2, (133-138), (2020).

13. Santiago F., Concalo M., Viera R., Coelho S., Figueiredo A. Epicutaneous patch testing in drug hypersensitivity syndrome (DRESS). Contact Dermatitis (2010) 62:47–53

14. Scott D.W., Miller W.H.J., Goldschmidt M.H. Erythema multiforme in the dog./ J. Am. Anim. Hosp Assoc 1983; 19: 453– 459.

15. Scott D.W., Miller W.H. Jr. Erythema multiforme in dogs and cats: literature review and case material from the Cornell University College of Veterinary Medicine (1988–96)/ Vet. Dermatol. 1999; 10: 297– 309.

16. Scott D.W., Miller W.H. Jr. Idiosyncratic cutaneous adverse drug reactions in the dog: literature review and report of 101 cases (1990‐1996)./ Canine Pract. 1999; 24: 16– 22.

17. Scott D.W. Erythema multiforme in a dog caused by a commercial nutraceutical product/ J. Vet. Clin. Sci. 2008; 1: 16– 21.

18. Yager J.A. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a comparative review/ Vet. Dermatol. 2014; 25: 406–e464.

      


Назад в раздел