Обзор публикации «Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study - A Randomized Clinical Trial»
Обзор публикации «Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study  - A Randomized Clinical Trial»


Автор (ы):  Мария Назарова, ветеринарный врач-кардиолог
Организация(и):  Ветеринарный Центр Малоинвазивной хирургии и Диагностики «Комондор»,
Журнал:  №5-2017

В конце 2016 г. в журнале JVIM были опубликованы результаты крупнейшего исследования, посвященного оценке эффективности пимобендана, при назначении его на доклинической стадии эндокардиоза пациентам с кардиомегалией.

Эффективность пимобендана в лечении застойной сердечной недостаточности была продемонстрирована и доказана в таких исследованиях, как  PITCH, VetSCOPE и QUEST Study, и в этих исследованиях была выявлена следующая закономерность – действие пимобендана ассоциировано с уменьшением размеров сердца.

 Таким образом, в основе исследования  EPIC лежала следующая гипотеза – сможет ли назначение пимобендана у пациента с увеличенным размером сердца вследствие доклинической стадии  эндокардиоза, без назначения других препаратов, отложить развитие симптомов застойной сердечной недостаточности, кардиогенную смерть или решение об эвтаназии.

 Эндокардиоз митрального клапана (ЭМК, или, международная аббревиатура, MMVD) – дегенеративное заболевание митрального клапана, широко распространенное в группе мелких пород собак старшей возрастной группы.

 По статистике центра «Комондор» за период с 1.02.2016 по 1.03.2017 из общего числа обследованных собак (767) в группу мелких пород старше 6 лет попали 122 пациента, из них 105 был поставлен диагноз эндокардиоз, что составляет 86% общего числа в группе; в группу мелких пород собак в возрасте 1-6 лет попали 67 пациентов, и у 19 из них также был установлен эндокардиоз, и эта цифра составила 28% от общего числа в группе.

 Наши статистические данные лишь подтверждают международные – эндокардиоз как  нозологическая единица – заболевание крайне распространенное,  начальные стадии болезни могут быть выявлены уже в средней возрастной группе, и зная, что эта болезнь проходит через ряд этапов своего развития, мы можем спланировать для владельца даты визитов и обратить внимание на ключевые параметры для домашнего мониторинга, а после  публикации результатов исследования  нам стоит еще внимательнее относиться к диагностике своих пациентов, поскольку теперь у нас есть препарат, который может значимо продлить течение периода до развития симптомов застойной сердечной недостаточности.

 Классификация ACVIM

По классификации Американского Колледжа Ветеринарной Интернальной Медицины (ACVIM), эндокардиоз разделен на 4 стадии A, В (В1, В2 ), С и D, где стадия А – это предрасположенность, В – доклиническая стадия, С – стадия с клиническими симптомами и D – рефрактерный к терапии пациент.

Стадия В, в свою очередь, делится на В1 – заболевание без ремоделирования и В2 – с ремоделированием (то есть это пациенты, у которых уже есть расширение камер как компенсация объемной перегрузки, но не выявлено симптомов застойной сердечной недостаточности).

И как раз на оценку эффективности пимобендана у пациентов на стадии В2 было направлено исследование.

Страны-участницы, пациенты и методы

  В исследовании участвовало 36 центров, в том числе 18 располагались в США, 3 – в Великобритании, 3 – в Германии, 3 – во Франции, 2 – в Японии, 2 – в Швеции и по 1 –  в Италии. Испании, Голландии, Канаде и Австралии.

  Всего в исследовании участвовали 360 собак, от 6 лет и старше, с массой тела от 4,1  до 15 кг, с подтвержденным эндокардиозом и отвечающих всем критериям включения. Все собаки были разделены на 2 группы: 1-я группа получала пимобендан, 2-я — плацебо.

 Исследуемый препарат – пимобендан (Ветмедин жевательные таблетки) применялся перорально в дозе 0,4–0,6 мг/кг в сутки, доза разделялась на два приема.

Плацебо применялось также перорально, 2 раза в сутки. Внешне таблетки с лечебным препаратом и таблетки с плацебо  были идентичны.

 Критерием включения в группу исследования (и эти же параметры мы в клинической практике можем использовать для назначения пимобендана) была комбинация следующих параметров у пациента с эндокардиозом: соотношение левое предсердие к аорте (из правой парастернальной короткой проекции в В-режиме) – 1,6 и более, конечно-диастолический размер (КДР) нормализованный 1,7 и более, индекс Бьюкенена выше 10,5.

В статье подробно описаны все параметры включения и исключения из группы исследования, все они были предопределены до его начала.

 Основными критериями исключения были системные заболевания, которые могли повлиять на продолжительность жизни или требовали хронического применения медикаментов, внесенных в списки таблиц 1 и 2; тахиаритмии, наличие значимой легочной гипертензии, а также  наличие в истории болезни эпизода отека легких.

 Всех пациентов условно разделяли также на две популяции:

  1. популяция с намерением к лечению, ITT intention-to-treat, – это все собаки, прошедшие рандомизирование и получившие хотя бы одну дозу препарата;
  2. популяция протокола – PP, per-protocol – это те собаки из группы ITT, которые подходили по всем критериям включения и не отвечали ни одному критерию исключения, также данная популяция существовала до момента наступления одного из событий: достижения первичной конечной точки; или исключения из анализа первичной конечной точки по причине наступления события, исключающего продолжение нахождения в популяции, или наступал конец исследования.

  До начала исследования на каждого пациента собирали историю болезни, и каждая собака проходила клинический осмотр и ряд диагностических исследований (измерение артериального давления, эхокардиографию, рентген грудной полости, анализы крови). Обследование всех собак повторялось на 35-й день и далее каждые 4 месяца. Всем пациентам проводился мониторинг частоты дыхания (ЧДД) дома.

  Качество жизни пациента оценивалось по следующим показателям: аппетит, поведение, переносимость нагрузок, кашель, ночная одышка/кашель и обмороки.

 Также в исследовании были выделены следующие этапы  – наступление первичной конечной точки (Primary endpoint) и вторичной конечной точки (Secondary endpoint).

 Первичной конечной точкой было наступление симптомов застойной сердечной недостаточности или смерть вследствие болезни сердца.

 Вторичной конечной точкой являлся момент наступления одного из событий: достижение первичной конечной точки, эвтаназия, смерть по не ардиогенной причине, терапия препаратами из списков таблиц 1 и 2, эпизод застойной сердечной недостаточности , не подтвержденный комитетом, прекращение взаимодействия с владельцем относительно процедур исследования, удлинение интервалов между приемом препарата, решение об исключении из исследования врачом или владельцем.

 Результаты

 Включение в исследование было начато в октябре 2010 г., а завершилось исследование в марте 2015 г. по итогам промежуточного анализа, который был проведен в январе 2015 г.

 Популяция протокола состояла из следующих пород: кавалер кинг чарльз спаниель – 161 (45,5%), такса – 21 (5,9%), миниатюрный шнауцер  – 13 (3,7%), по 8 (2,3%) –  пудель и йоркширский терьер, 98 (27,7%) – другие чистопородные собаки и 45 (12,7%) – метисы.

 Полученные в ходе исследования данные были сгруппированы и проанализированы с использованием таблиц и графиков.

 В одной из таблиц отражено сравнение групп пимобендана и плацебо по базовым параметрам (это данные клинического осмотра, эхокардиографии и лабораторных анализов), данный анализ показал сбалансированность групп.

Кривая выживаемости  показала различия в наступлении первичной конечной точки между группами – расчетная медиана времени до первичной конечной точки в группе пимобендана составила 1228 дней, а в группе плацебо – 766 дней.

 Соотношение пациентов каждой группы, каждый из которых перенес одно из событий первичной конечной точки (застойную сердечную недостаточность, эвтаназию или кардиогенную смерть), не различалось между группами.

 В отдельной таблице отражен анализ первичной конечной точки – каким событием он был вызван (подтвержденный факт развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) или кардиогенная смерть/эвтаназия) с распределением по группам. Один из ключевых моментов этого субанализа — это меньший коэффициент соотношения рисков по развитию ЗСН у пациентов в группе пимобендана по сравнению с группой плацебо.

 При анализе времени до наступления первого события (связанного с необходимостью назначения медикаментов из списков таблиц 1 и 2)  в группе пимобендана медиана времени составила 640 дней, а в группе плацебо – 406 дней соответственно.

Помимо времени, в отдельной сводной таблице показано, что послужило причиной назначения препаратов из списков (кардиогенные и некардиогенные показания), а также распределение этих назначений между группами. Хотелось бы отметить, что в группе пимобендана по данным этой таблицы меньший процент назначений медикаментов по кардиогенным показаниям (4,5% в группе пимобендана и 7,4% в группе плацебо потребовали назначения препаратов из таблицы 1 соответственно).

 Анализ побочных эффектов показал, что не было существенных различий между группами по числу собак, перенесших побочные эффекты за время исследования, а также их типу и значимости. Этот анализ подтвердил безопасность применения пимобендана.

 За время исследования известно, что погибли 186 собак (83 из группы пимобендана и 103 – из группы плацебо). Медиана времени до наступления смерти в группе пимобендана составила 1059 дней и 902 дня в группе плацебо.

 Выводы

На основании данных анализа исследования можно сделать следующие выводы: пимобендан безопасен и хорошо переносится собаками;

  1. назначение пимобендана на доклинической стадии эндокардиоза с кардиомегалией может отложить наступление симптомов ЗСН на период, составляющий в среднем 15 месяцев.

 Комментарии автора

 На мой взгляд, в ходе исследования  EPIC, помимо подтверждения эффективности и безопасности назначения пимобендана пациентам с эндокардиозом, было получено также множество полезной для практикующего кардиолога информации.

 Критерии включения в исследование (индекс Бьюкенена, нормализованный КДР и соотношение левое предсердие/аорта) мы можем использовать как базовые параметры для назначения пимобендана.

 Мы можем обосновывать назначение препарата, ссылаясь на данные крупнейшего исследования, что особенно важно с учетом стремления работать по законам доказательной медицины, и приводить владельцу весомые обоснования в пользу начала приема лекарства.

 Мы знаем, что пимобендан безопасен, и что на фоне его применения реже и позже приходится дополнять терапию другими медикаментами, ведь, согласитесь, чем меньшее количество лекарств владельцу приходится давать собаке, тем лучше и больше вероятность, что собака действительно будет получать лечение.

 Это лишь ключевые моменты, которые мне хотелось бы отметить.

 В целом советую всем читающим статьи на английском языке ознакомиться с полной публикацией, это непросто, текст насыщен и данными, и специфической терминологией, но это огромный труд группы талантливейших специалистов, и он достоин нашего самого пристального рассмотрения.

 

 

 

 


Назад в раздел