Биопленки, лекарственная резистентность, госпитальные инфекции современные реалии поверхностных инфекционных заболеваний / Biofilms, drug resistance and nosocomial infections: contemporary realities of superficial infectious diseases



Автор (ы):  Р.С. Овчинников, к.б.н, старший научный сотрудник / R. Ovchinnikov, PhD, Senior researcher
Организация(и):  Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи («ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи»), г. Москва / Federal Research Centre for Microbiology and Epidemiology n.a. N.F. Gamaleya, Moscow
Журнал:  №1 - 2015

УДК 616.9-02/-092

Ключевые слова: инфекционные заболевания, этиология, патогенез, оппортунистические патогенны, биопленки, лекарственная резистентность, антибиотики, энзибиотики

Key words: infectious diseases, aetiology, pathogenesis, opportunistic pathogens, biofilms, drug resistance, antibiotics, enzybiotics

Аннотация

В докладе представлены современные данные о механизмах этиопатогенеза инфекционных заболеваний. Рассмотрена роль «островов патогенности», межклеточной коммуникации микроорганизмов и биопленкообразования. Освещены механизмы образования различных типов лекарственной резистентности. Появление агрессивных, высококонтагиозных и резистентных штаммов привело к распространению в ветеринарии внутрибольничных инфекций. На этом фоне требуют пересмотра традиционные подходы к диагностике и терапии инфекционных заболеваний. Особую значимость приобретает лабораторная диагностика и корректное определение антибиотикочувствительности. Перспективным средством борьбы с инфекциями могут стать энзибиотики – новый тип противомикробных препаратов.

Summary

The report presents the current data on the mechanisms of aetiopathogenesis of infectious diseases. The role of "pathogenicity islands", intercellular communication of microorganisms and biofilm formation is reviewed. The mechanisms of arising of different types of drug resistance are considered. The emergence of aggressive, highly contagious and resistant strains led to the spread of nosocomial infections in veterinary medicine. Against this background, a revision of traditional approaches to diagnosis and treatment of infectious diseases is required. The laboratory diagnosis and the correct definition of antibiotic susceptibility are particularly significant. Promising tools to control infections are enzybiotics – a new type of antimicrobial agents.

В настоящее время как в гуманной, так и в ветеринарной медицине отмечается значительный рост инфекционных заболеваний, которые представляют трудности как для диагностики, так и для терапии. Чем обусловлены эти трудности и как они могут быть преодолены – такова основная тема настоящего доклада. Однако для ответа на эти вопросы необходимо обратиться к научным данным последних лет, касающимся этиологии и патогенеза инфекционных заболеваний.

Очень важная черта современных инфекций – это разнообразие и изменчивость видового состава возбудителей. Этиологическая структура пополняется прежде всего за счет оппортунистических (условно-патогенных) видов бактерий и грибов, ранее счи­тавшихся безвредными, однако в настоящее время проявляющих патогенные свойства.

Механизмы, обуславливающие усиление патогенных свойств микроорганизмов, были открыты относительно недавно, и в настоящее время являются объектом интенсивного научного изучения. В частности, были открыты «острова патогенности» - мобильные генетические элементы, которые кодируют синтез того или иного фактора патогенности. Они представляют собой фрагменты нуклеиновых кислот, которые могут внедряться в клетку непатогенного микроорганизма, встраиваться в его геном и запускать синтез веществ, обуславливающих развитие инфекций, - адгезины, перфорины, различные токсины и др. Острова патогенности циркулируют как в популяции какого-то одного вида, так и между микробами различных видов, и соответственно могут передаваться от патогенов к комменсалам, что обуславливает расширение круга потенциальных возбудителей инфекций.

Важным фактором, обуславливающим проявление патогенных свойств, является социальное поведение микроорганизмов – предмет пристального научного изучения последних лет. Было установлено, что микроорганизмы способны к скоординированному взаимодействию, основанному на межклеточной коммуникации.

На механизмах социального поведения основано «чувство кворума», играющее важнейшую роль в активизации факторов патогенности и развитии инфекционного процесса. Благодаря согласованным действиям возбудители эффективно преодолевают защитные механизмы организма-хозяина. Вещества, нарушающие микробную коммуникацию, могут быть использованы для борьбы с инфекциями.

Еще одной формой социального поведения микроорганизмов, имеющей исключительно большое значение в патогенезе инфекций, является образование биопленок. Знания о биопленках, полученные в последние годы, позволили по-новому взглянуть и глубже понять механизм развития инфекций, а также открыли новые подходы к терапии инфекционных заболеваний. Благодаря биопленкам происходит прикрепление патогена к тканям хозяина, его закрепление и дальнейшая колонизация макроорганизма. По мере созревания из биопленок высвобождаются дочерние клетки, которые дают начало новым колониям, тем самым распространяясь в тканях и органах. К настоящему времени известно, что порядка 80% всех инфекционных заболеваний сопровождается образованием биопленок (K. De Cremer et at., 2014).

С клинической точки зрения, биопленочные инфекции плохо или совсем не поддаются традиционной антибиотикотерапии. Эффективные концентрации антибиотиков для уничтожения микробов в составе биопленок должны быть в десятки и сотник раз выше, нежели для тех же микробов в планктонном состоянии. Даже при длительном воздействии антибиотика погибают только поверхностные слои биопленки, в то время как в глубине сохраняются жизнеспособные клетки-персистеры. Даже при успешном клиническом излечении при биопленочных инфекциях очень велика вероятность рецидивов.

Устойчивость к действию антибиотиков обусловлена не только образованием биопленок, но и другими механизмами, имеющими генетическую природу, что обу­славливает трудности в терапии современных инфекций. Одним из важнейших механизмов является образование микробных ферментов, способных непосредственно разрушать антибиотики. Среди возбудителей растет устойчивость к пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам, гликопептидам. Кроме того, в последние годы растет число полирезистентных штаммов, которые проявляют резистентность сразу к нескольким классам антибиотиков.

Изложенные выше особенности современных возбудителей во многом привели к распространению внутрибольничных инфекций (ВБИ), которые уже в течение многих лет являются острейшей проблемой гуманной медицины. Однако в последние годы наблюдается тревожная тенденция распространения ВБИ и в ветеринарной практике, что косвенно связано с техническим прогрессом в этой области.

ВБИ (известные также как госпитальные, нозокомиальные инфекции) связаны с пребыванием животного в лечебном ветеринарном учреждении. Это может быть как длительное пребывание в стационаре, так и кратковременный визит. Соответственно, заражение животного происходит теми штаммами возбудителей, которые циркулируют в данной ветеринарной клинике.

Штаммы микроорганизмов, циркулирующие во внутрибольничной среде («госпитальные штаммы»), прошли своеобразный отбор и имеют ряд отличительных черт. Прежде всего, это очень вирулентные штаммы, обладающие широким набором факторов агрессивности. Кроме того, они высококонтагиозны и, что особенно важно, высокоустойчивы к действию антибиотиков и дезинфектантов.

Сложившаяся ситуация требует пересмотреть традиционные подходы к диагностике и терапии инфекционных заболеваний. Адекватная достоверная диагностика невозможна без проведения компетентного микробиологического исследования. Первостепенное значение приобретает точность выбора противомикробного средства (антибиотика), его эффективность против конкретного возбудителя. Для препаратов с дозозависимым эффектом возникает необходимость количественного определения МПК (минимальной подавляющей концентрации). Для полирезистентных госпитальных штаммов это мо­жет быть единственным способом определения эффективной терапии. Также лаборатория должна быть способна к выявлению специфических типов лекарственной резистентности, которые не всегда обнаруживаются рутинными методами.

Болевой точкой современной медицины является снижающаяся эффективность терапии инфекций, вызываемых резистентными штаммами микроорганизмов. В ответ на появление таких штаммов фармакологами были предложены новые модификации антибиотиков, чья формула обеспечивает устойчивость к действию литических микробных ферментов («защищенные антибиотики»), однако их арсенал очень ограничен. Следует учитывать, что имеющиеся на сегодня классы антибиотиков в разной степени подвержены действию микробных литических ферментов.

К некоторым из них, например незащищенным бета-лактамам (пенициллины, цефалоспорины), резистентность встречается гораздо чаще, чем, например, к антибиотикам класса фторхинолонов. Также установлено, что определенные антибиотики могут быть эффективны даже в отношении биопленок. В частности, фторхинолоны третьего поколения эффективны против биопленок, образуемых Pseudomonas aeruginosa (T. Goto et at., 1999).

Однако, в целом, становится всё более очевидным, что имеющихся в арсенале лекарственных средств уже недостаточно для эффективной терапии инфекционных заболеваний – победоносная эра антибиотиков клонится к своему закату. Каковы же дальнейшие перспективы борьбы с инфекционными заболеваниями? По мнению многих исследователей, прийти на смену антибиотикам могут т.н. энзибиотики – препараты, в корне отличающиеся от антибиотиков по механизму действия. По своей природе они являются ферментами, способными непосредственно лизировать те или иные структуры микробной клетки.

Колоссальным преимуществом энзибиотиков является то, что они с успехом лизируют микроорганизмы любого типа резистентности, в т.ч. и госпитальные штаммы, и при этом не проявляют таких побочных эффектов на макроорганизм, как многие антибиотики.

Разработкой энзибиотиков сейчас активно занимаются многие научные лаборатории во всем мире, в том числе и в нашей стране. Отдельные препараты этой группы уже выпущены на рынок некоторых стран. Например, дисперсин – энзибиотик, действующий целенаправленно на биопленки. Он лизирует цементирующее вещество биопленочного матрикса поли-N-ацетил-глюкозамин.

Еще одним перспективным энзибиотиком является лизостафин, действие которого специфически направлено против Staphylococcus aureus – важнейшего возбудителя инфекций, в т.ч. и внутрибольничных. Лизостафин эффективен в отношении высокорезистентных штаммов, а также в отношении стафилококковых биопленок, и может применяться как местно, так и системно. В России разработкой лекарственных средств на основе дисперсина и лизостафина активно занимается «ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи».

Современные вызовы, которые бросают инфекционные заболевания, касаются и гуманной, и ветеринарной медицины, и для успешного их преодоления необходимы консолидированные усилия специалистов смежных дисциплин, совместные научно-исследовательские и прикладные проекты с участием практикующих специалистов.


Назад в раздел