ФАКТОРЫ РИСКА В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ РЕПРОДУКТИВНЫХ ОРГАНОВ У КОШЕК
ФАКТОРЫ РИСКА В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ РЕПРОДУКТИВНЫХ ОРГАНОВ У КОШЕК
Еще фото

Автор (ы):  В.Б. Ланцова, к.б.н., научный консультант ООО «АГ «Аспект»
Журнал:  №5-2017

на правах рекламы

В настоящей статье приведен краткий анализ возможного влияния ряда факторов на риск развития заболеваний репродуктивных органов у кошек и показано, что без их учета не представляются возможными ни грамотное проведение коррекции половой охоты и осуществление контрацепции, ни корректная оценка их связи с развитием данных заболеваний.

In this article, we briefly analyze the possible influence of a number of factors on the risk of developing reproductive organs diseases in cats and show that without their consideration it is not possible to correctly correct the sexual hunting and contraception nor correctly assess their relationship to the development of these diseases.

Генетическая предрасположенность кошек к развитию генитальных и экстрагенитальных патологических процессов различной этиологии, особенности патогенеза заболеваний, генотипические и фенотипические особенности бактериальных возбудителей, а также роль локального иммунного гомеостаза и половых стероидов являются актуальными проблемами ветеринарной медицины. Одним из наиболее тяжелых заболеваний органов репродуктивной сферы является комплекс железисто-кистозная гиперплазия–пиометра. Учитывая значимость проблемы, а также противоречивость литературных данных, основное внимание в обзоре сосредоточено на работах, в которых приводятся результаты исследований, позволяющие составить представление о патофизиологических механизмах, лежащих в основе возникновения и обуславливающих темп развития и тяжесть клинической картины.

Обращает на себя внимание тот факт, что в большинстве опубликованных работ отсутствует информация о факторах риска развития заболеваний. Лишь в единичных публикациях содержатся сведения, касающиеся распространенности воспалительных заболеваний репродуктивной сферы и их связи с генетическими особенностями пород животных, возрастом, иммуногомеостазом матки, факторами вирулентности возбудителей пиометры. Вопрос о факторах, связанных с риском развития пиометры, безусловно, важен и сам по себе, однако приобретает особое значение в условиях применения контрацептивных препаратов. В настоящее время владельцы животных и ветеринарные врачи достаточно часто используют гормональные контрацептивы, в том числе гестагенсодержащие препараты, как с целью предотвращения нежелательной беременности, так и для коррекции половой охоты [2, 3]. При этом следует отметить, что литература по данному вопросу содержит весьма противоречивые сведения относительно частоты развития различных ранних и поздних, генитальных и экстрагенитальных, эстроген- и гестагензависимых осложнений, таких как воспалительные заболевания матки, сахарный диабет, киста яичников, неопластические процессы в результате применения этих медикаментов [1, 13]. Между тем, как будет показано ниже, без учета вопросов, связанных с влиянием целого ряда генетических, патофизиологических, биохимических и других факторов на риск возникновения неблагоприятных последствий на фоне или после применения гормональных контрацептивных препаратов, невозможны ни грамотное проведение коррекции половой охоты и осуществление контрацепции, ни правильная оценка опасности применения такого рода препаратов. 

Этиология комплекса железисто-кистозной гиперплазии–пиометры у кошек связана с бактериальной инфекцией. Известно, что нормальные циклические изменения эндометрия находятся под контролем яичниковых гормонов: эстрогена и прогестерона. Физиологическая гиперплазия эндометрия возникает во время лютеиновой фазы цикла, сменяясь последующей атрофией во время фазы анэструса. Считается, что патогенез пиометры связан с изменениями функционирования эндометрия матки, сенсибилизированного прогестероном, и сопровождается нарушениями локального иммунного гомеостаза. Это, в свою очередь, облегчает проникновение патогенной бактериальной микрофлоры в полость матки.

Соответственно, следует ожидать, что к развитию заболевания имеют отношение факторы, связанные с особенностями функционирования репродуктивных органов у различных пород (генетическая предрасположенность к развитию заболевания) в различные периоды жизни животного (обычно возрастные изменения); типом и вирулентностью возбудителя; нарушениями локального иммунитета матки; уровнем экспрессии ядерных и мембранных рецепторов и цитокинов; геномным и негеномным механизмом действия половых гормонов.

Группа ученых из Швеции провела изучение вероятности развития пиометры в зависимости от возраста и породы кошек и собак за период 7 лет [8]. Средняя частота развития пиометры, по данным авторов, составила 17 на 10 000 кошек. Авторы выявили связь между развитием пиометры и породой животного. Так, породой с самым высоким риском развития спонтанной пиометры (433 кошки на 10 000) оказались сфинксы, значительно реже пиометрой заболевают кошки других пород. Частота встречаемости заболевания, превышающая среднее значение (более 60 кошек на 10 000), была отмечена у следующих пород: сибирская, сиамская и бенгальская кошки, а также окикат, корат, рэгдолл, мейн-кун. Было также установлено [8, 11], что пиометра чаще диагностируется с увеличением возраста – у кошек старше 7 лет. Согласно полученным авторами результатам, средний показатель летальности у кошек при заболевании пиометрой составил 5,7%, что значительно выше, чем у собак (3–4%).  При этом отмечается, что место обитания животных (городская или сельская местность) на исследуемые показатели не оказывает влияния.

Очевидно, что сведения о генетических и возрастных факторах, определяющих предрасположенность животных к развитию заболевания, могут быть полезны для разработки программ разведения пород кошек с высокой степенью риска возникновения пиометры и будущих исследований генетического фона заболевания. Кроме того, сопоставление данных по частоте встречаемости пиометры у кошек одной породы и возраста, применявших гормональные контрацептивные препараты, и интактных животных может внести коррективы в разработку схем регуляции половой охоты и уточнить показания и противопоказания к их применению.  

Известно, что существенная роль в возникновении и развитии пиометры у кошек принадлежит толл-подобным рецепторам (TLR) 2/4 типов, экспрессируемым клетками эндометрия и миометрия [12]. Результатом взаимодействия этих рецепторов с бактериальными антигенами является «включение» пути трансдукции клеточного сигнала, завершающегося индуцированием экспрессии группы цитокинов, – участников иммунного ответа (рис. 1, цитировано по [15]). Получены прямые экспериментальные данные, свидетельствующие о снижении при развитии пиометры содержания мРНК ТLR2/4, а также о нарушении биосинтеза лютеотропных и лютеолитических факторов, простагландинов ПГ Е2/ПГ Ф2-альфа, цитокинов [13], т.е. группы факторов, влияющих на локальный иммунный гомеостаз матки.

(TLR – толл-подобные рецепторы, IL-R – рецептор интерлейкина, TNF-R – рецептор факторы некроза опухоли, IKK, MKK – группа факторов, обладающих киназной активностью, NK- ядерный фактор, ТАК-1, ТАВ 1 и 2 – группа трансформирующих факторов роста активированных киназ, Proinflammatory cytokines – провоспалительные цитокины.)

Важную роль в процессе развития заболевания играют и генетические особенности различных штаммов возбудителей, характеризующихся разными уровнями экспрессии бактериальных адренорецепторов и биосинтеза факторов вирулентности [9]. Показано, что лигандами бактериальных адренорецепторов являются катехоламины организма животного. Связывание катехоламинов с бактериальными адренорецепторами приводит к биосинтезу высоковирулентных факторов, распознаваемых толл-подобными рецепторами (TLR), которые в основном локализованы на поверхности железистого эпителия.

Считается, что прогестерон способствует поддержанию среды, способствующей развитию инфекции, поэтому его повышенные уровни в организме в условиях возникновения пиометры являются неблагоприятным для организма фактором [8].  Данные, полученные в работе Jursza E. et al., 2015, показывают, что и краткосрочное, и особенно длительное введение производных прогестерона снижает плотность TLRs в эпителии эндометрия [12]. Авторы считают, что подобные условия позволяют патогенам проходить через первый естественный защитный барьер и тем самым увеличивать риск развития пиометры. Обзор проблемы был бы не полным без рассмотрения работ, в которых сообщается об отсутствии корреляции между концентрацией эстрогенов и прогестерона со степенями гиперплазии или с гиперплазией вообще [4, 14, 16]. На этом основании авторы пришли к выводу, что местные факторы, такие как концентрация рецепторов или локальных факторов роста эндометрия, могут иметь более важное значение в развитии патологических процессов в эндометрии, чем половые стероиды.

 Boomsma et al. (1997) установили, что эндометрий кошек экспрессирует трансформирующий фактор роста (ТФР), эпидермальный фактор роста (ЭФР) и рецептор ЭФР, и обнаружили, что они локализованы в эпителиальных и стромальных клетках [4]. Misirlioglu et al. (2006) исследовали 10 здоровых кошек и 20 кошек с кистозной гиперплазией эндометрия и пиометрой [14], которых разделили на 2 подгруппы: с умеренной и выраженной гиперплазией. Было обнаружено, что экспрессия рецепторов эстрогенов (ЭР) была ниже в группе с умеренной гиперплазией и выше при выраженной гиперплазии, экспрессия рецепторов прогестерона была ниже в обеих группах животных с гиперпластическими изменениями, чем в контроле, а экспрессия онкобелка c-erb-2 была увеличена в обеих группах кошек с гиперплазией по сравнению с контрольной группой. Potter et al. (1991) исследовали 79 кошек с клиническими проявлениями заболевания или поражениями репродуктивных органов, обнаруженными при хирургическом вмешательстве или вскрытии [16], при этом у 31 кошки были выявлены клинически бессимптомные поражения матки. Проведенный анализ показал, что гиперплазия эндометрия чаще всего наблюдается у старых кошек (>5 лет) и обусловлена возрастом животных. Кроме того, у 25 из 79 кошек, наряду с гиперплазией эндометрия, было обнаружено желтое тело, поэтому авторы предположили, что возникновение гиперплазии вызывается стимуляцией эстрогенами, а не прогестероном. Существует точка зрения [10], что эстрогенам присуща функция «прайминга», которая позволяет клеткам полностью реагировать на прогестерон. Вероятно, что кошки, имеющие, с одной стороны, гиперэстрогенный фон в организме и с другой – достигшие старшего возраста, в котором чаще возникает спонтанная овуляция, более подвержены развитию заболеваний генитальной сферы, даже при невысокой концентрации прогестерона.

Следует отметить, что интерпретация и оценка результатов клинических, морфологических, иммуноцитохимических исследований затруднена в связи с множественным влиянием стероидных гормонов на организм животного. Различные механизмы действия стероидных гормонов обсуждаются в целом ряде публикаций [5–7, 17]. В статье Falkenstein E. et al. (2000) приводится двухступенчатая модель действия альдостерона для быстрой передачи сигналов, при этом авторы считают, что аналогичные модели могут быть предложены и для эстрогенов. В работе [6] приведены результаты исследования структуры мембранных рецепторов прогестерона и сообщается о том, что прогестерон и его метаболиты могут осуществлять аллостерическую регуляцию нескольких других рецепторов: g-аминомасляной кислоты типа A и рецепторов окситоцина.

Приведенный выше анализ литературных данных убедительно свидетельствует о том, что на риск возникновения и развития заболеваний репродуктивных органов у кошек влияет целый ряд факторов, которые необходимо принимать во внимание как при разработке схем лечения этой группы заболеваний, так и при оценке связи их развития с применением гормональных контрацептивов. Очевидно, что без учета возраста животного, его породы, штаммов бактериального возбудителя, эффектов половых стероидных гормонов, вегетативного статуса и пр., а также четкого следования инструкции по применению препарата невозможно утверждать, что существует однозначная связь между осложнениями со стороны генитальной и экстрагенитальной сферы и средствами гормональной контрацепции.

 Литература

 1.      Агеева А.В., Багманов М.А. Патоморфологические изменения в матке и яичниках у кошек при применении контрацептивных препаратов на основе прогестерона. Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана.  2014; 218 (2): 12–16. 

2.      Руководство по эндокринологии мелких домашних животных. Второе издание.  Под редакцией Э.Дж. Торранс и К.Т. Муни. 1998. Часть 1. Гл. 7.  Гари С.В. Ингленд.

3.      Руководство по репродукции и неонатологии собак и кошек. Пер. с англ./под ред. Дж. Симпсона, Г. Ингланда, М. Харви. М.: Софион, 2005, 280 с. Глава 17 фармакологический контроль репродукции у кошек. Дж. Верстеген. С. 249.

4.      Boomsma R.A., Mavrogianis P.A., Verhage H.G. Immunocytochemical localization of transforming growth factor a, epidermal growth factor and epidermal growth factor receptor in the cat endometrium and placenta. Histochemical J.  1997; 29: 495–504.

5.      Falkenstein E., Tillmann H.C., Christ M., Feuring M., Wehling M. Multiple actions of steroid hormones – -a focus on rapid, nongenomic effects. Pharmacol Rev. 2000 Dec; 52(4): 513–56.

6.      Gellersen B., Fernandes M.S., Brosens J.J. Non-genomic progesterone actions in female reproduction. Human Reproduction Update. 2009; 15 (1): 119–138.

7.      Gerdes D., Christ M., Haseroth K., Notzon A., Falkenstein E., Wehling M. Nongenomic actions of steroids – from the laboratory to clinical implications. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000 Jul-Aug; 13(7): 853–78.

8.      Hagman R., Ström Holst B., Möller L., Egenvall A. Incidence of pyometra in Swedish insured cats. Theriogenology. 2014 Jul 1; 82(1): 114–20.

9.      Henriques S., Silva E., Lemsaddek A., Lopes-da-Costa L., Mateus L. Genotypic and phenotypic comparison of Escherichia coli from uterine infections with different outcomes: clinical metritis in the cow and pyometra in the bitch. Vet Microbiol. 2014 May 14; 170 (1–2): 109–16.

10. http://www.uoguelph.ca/~rfoster/repropath/female/cat/female_cat_uterus.htm Rob Foster. Surgical Pathology of the Feline Female Reproductive Tract.

11. Jitpean S., Hagman R., Ström Holst B., Höglund O.V., Pettersson A., Egenvall A. Breed variations in the incidence of pyometra and mammary tumours in Swedish dogs. Reprod Domest Anim. 2012 Dec; 47 Suppl 6: 347–50.

12. Jursza E., Kowalewski M.P., Boos A., Skarzynski D.J., Socha P., Siemieniuch M.J. The role of toll-like receptors 2 and 4 in the pathogenesis of feline pyometra. Theriogenology. 2015 Mar 1; 83(4): 596–603.

13. Jursza-Piotrowska E., Siemieniuch M.J. Siemieniuch. Identifying diagnostic endocrine markers and changes in endometrial gene expressions during pyometra in cats. Reprod Biol. 2016 Jun; 16(2): 174–80.

14. Misdorp W. Progestagens and mammary tumors in dogs and cats. Acta Endocrinol (Copenh) 1991; 125(1): 27–31.

15. Misirlioglu D., Nak D., Sevimli A., Nak Y., Ozyigit M.O., Akkoc A., Cangul I.T. Steroid receptor expression and HER-2/neu (c-erbB-2) oncoprotein in the uterus of cats with cystic endometrial hyperplasia-pyometra complex. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. 2006;53(5): 225–229. 

16. Solar P., Velasquez L. Consequences of nongenomic actions of estradiol on pathogenic genital tract response. Solar and Velasquez Journal of Molecular Signaling. 2013;  8: 1.

17. Potter K., Hancock D.H., Gallina A.M. Clinical and pathological features of endometrial hyperplasia, pyometra and endometritis in cats: 79 cases (1980-1985). J Am Vet Med Assoc. 1991; 198(8): 1427–1431.

18. Wendler A., Albrecht Ch., Wehling M. Nongenomic actions of aldosterone and progesterone revisited. Steroids. 2012; 77: 1002–1006.

 

 

 

Рисунок 1. TLR – толл-подобные рецепторы; IL-R – рецептор интерлейкина; TNF-R – рецептор фактора некроза опухоли; IKK, MKK – группа факторов, обладающих киназной активностью; NK – ядерный фактор; ТАК1, ТАВ1 и TAB2 – группа трансформирующих факторов роста
Назад в раздел