Алгоритмы цитологической диагностики: как цитология может помочь практикующему врачу в постановке диагноза и оценке прогноза (Материалы 4-го Международного ветеринарного дерматологического симпозиума)
Алгоритмы цитологической  диагностики: как цитология может помочь практикующему врачу в постановке диагноза и оценке прогноза (Материалы 4-го Международного ветеринарного дерматологического симпозиума)
Еще фото

Автор (ы):  Клод Фавро, профессор, глава отделения дерматологии ветеринарного факультета Цюрихского университета, дипломант ECVD / Claude Favrot, Pr., Dr.vet. med, Dipl. ECVD, Dermatology Department, Head Clinic for Small Animal Internal Medicine Vetsuisse Faculty University of Zurich
Журнал:  №3 - 2015

Перевод с английского: Михаил Демидов

Главной задачей этого доклада является ответ на вопрос: в каких случаях следует заподозрить онкологическое заболевание и каков диагностический подход при этом? Также я затрону тему цитологических исследований и скажу несколько слов об определении стадии и лечении.

Итак, когда можно заподозрить диагноз злокачественного новообразования? Многие владельцы и, к сожалению, ветеринары при виде каких-либо узелков на теле сразу же думают о раке. Или, наоборот, предполагая онкологическую болезнь, некоторые пытаются обнаружить узелковые образования.

Не нужно забывать о том, что есть множество образований, которые мимикрируют под другие заболевания, и довольно часто узелковые образования раком не являются.

Представляю вашему вниманию 4 снимка, на 2-х из которых изображены онкологические заболевания (Рис. 1).

На первом кадре (верхний левый) представлены довольно большие узелковые образования на морде, но это не неоплазия, а эозинофильные бляшки. А на четвертом кадре (нижний правый) представлено другое заболевание – криптококкоз – инфекция, вызванная грибами, это не онкологическое заболевание. На втором кадре (верхний правый) изображены метастазы рака в области живота, которые смотрятся как небольшие папулы. Это заболевание может мимикрировать под бактериальную инфекцию или под какое-то другое заболевание. На третьем снимке (нижний левый), если вы обратите внимание на ухо, то сможете увидеть плоскоклеточный рак, который может мимикрировать под инфекционные процессы.

Эти снимки доказывают, что онкологические заболевания часто могут маскироваться под какие-либо другие заболевания и что узловое образование не всегда является неоплазией.

На следующем рисунке опять представлено 4 животных, у двух из которых диагностирован рак (Рис. 2). Наверняка вы узнаете некоторые из этих заболеваний. На втором (верхний правый) кадре изображен эозинофильный фурункулез, возникший в результате реакции на укус насекомого. Нередко мы весной или летом встречаем такие кожные проявления, характеризующиеся острым развитием, сильной болезненностью, являющиеся следствием реакции гиперчувствительности.

На третьем снимке (нижний левый) изображена первая стадия лейшманиоза у собаки молодого возраста. Маленькие узелковые образования чаще всего образуются в тех участках, где был укус. Таким образом, это не онкологическое заболевание, а воспалительное, инфекционное состояние.

На двух других фотографиях показаны два состояния, которые выглядят как бактериальные инфекции. На самом же деле они являются онкологическими заболе­ваниями, а именно первой стадией эпителиотропной лимфомы (верхняя левая) и мастоцитомой (нижняя правая).

Сегодня мы поговорим о том, как различить такие проявления и поставить по возможности правильный диагноз в каждом конкретном случае.

Когда же мы начинаем подозревать онкологическое заболевание кожи? Когда мы видим узелковое образование, естественно, следует подумать об онкологическом за­болевании, даже если это гипердиагностика. Цитологическое исследование служит для дифференциального диагноза онкологического заболевания.

Как правило, онкологические заболевания предполагают, что животное старшего возраста. Также их отличает подострое развитие. Воспалительные процессы, напротив, развиваются куда быстрее, а онкологические заболевания кожи развиваются медленно, подостро и редко когда дебютируют остро. Опять же возраст собаки играет ключевую роль. Об этом следует помнить, особенно если речь идет об эпителеотропной Т-клеточной лимфоме, поскольку такие опухоли очень часто мимикрируют под атопический дерматит. Разница заключается в том, что атопический дерматит, как правило, является заболеванием собак молодого возраста, а Т-клеточная лимфома, напротив, является заболеванием собак более старшего возраста.

Когда мы видим некоторые эрозии, корки, то, естественно, мы начинаем думать о бактериальных инфекциях. Большинство таких эрозивных поражений кожи дейст­вительно вызывается бактериальной инфекцией. Однако, если мы не наблюдаем адекватного ответа на лечение антибиотиками, то, конечно же, следует подумать об онкологических заболеваниях.

Онкологию можно заподозрить, если у собак старшего возраста появляется зуд, в особенности в том случае, если у собаки не было зуда никогда ранее. Например, если собаке 8 лет и в анамнезе никогда не было информации о зуде, то, естественно, следует задуматься о возможности онкологического заболевания, например, о мастоцитоме в ранней стадии или о ранней стадии эпителиотропной лимфомы. У собак младшего возраста зуд очень часто сопутствует паразитарным заболеваниям, бактериальным инфекциям. Если же такие процессы развиваются чуть позже, то следует задуматься о пластических процессах.

Кроме того, необходимо обращать внимание на общее состояние собаки. Если у собаки наблюдается слабость, вялость на фоне заболевания кожи, то также следует задуматься об онкологическом заболевании.

Я более подробно хотел бы осветить пять основных нозологий, которые являются «великими притворщиками». Это те заболевания, которые могут маскироваться под другие заболевания и в диагностическом плане они являются действительно сложными. В первую очередь это эпителиотропная лимфома и мастоцитома.

1. Эпителиотропная лимфома может мимикрировать под атопический дерматит, под васкулиты различного рода, под инфекционные и воспалительные заболевания. Она может мимикрировать под контактный дерматит, особенно если поражение локализуется в области мошонки, может мимикрировать под дерматофитоз (грибковую инфекцию), под пиодермию и под аденит сальных желез. Если впервые у собаки начинаются какие-то изменения на коже в старшем возрасте (старше 6-7 лет), это может быть лимфомой, поэтому необходимо взять биопсию.

2. Мастоцитому не так трудно распознать, она действительно имеет узелковый характер. Иногда она похожа на липому, а иногда она выглядит как проявление панникулита, особенно если поражение локализуется в паховой области или области живота.

С липомой надо быть очень осторожными. Очень часто бывает, что у собаки мы обнаруживаем несколько липом, 5 из них могут оказаться действительно липомами, а шестая – мастоцитомой. В моей практике такие ситуации нередки. Если есть некоторое узелковое образование, которое мимикрирует под липому, цитологическому исследованию должны подвергаться все эти образования на предмет исключения диагноза мастоцитомы.

3. Фибросаркома может выглядеть как гранулема, особенно если локализуется в области нижней челюсти.

4. Плоскоклеточный рак у кошек может выглядеть как эксфолиативное заболевание, аллергический дерматит или васкулит.

5. Гистиоцитоз бывает различного рода и не всегда является злокачественным образованием. Однако хочу напомнить, что иногда он может выглядеть как кожное проявление волчанки.

Описание клинических случаев

На рисунке 3 – собака породы лабрадор, 7 лет, поступила в клинику в связи покраснением кожи. Покраснения образовались на брюшной стенке, расположены довольно диффузно. Мое внимание привлекли несколько моментов. Во-первых, собаке 7 лет и до этого момента у нее никогда не было проблем с кожей. Во-вторых, при пальпации в этих участках ощущалось другое качество кожи, которое не очень коррелировало с аллергическими заболеваниями. Меня удивило, что есть локальное уплотнение кожи. В-третьих, не было ни жжения, ни раздражения, была локальная бо­лезненность кожи при пальпации. Впоследствии оказалось, что это эпителиотропная Т-клеточная лимфома.

Давайте посмотрим на другое животное (Рис. 4). В чем же проблема? Локализация в области мошонки наталкивает на мысль о контактном дерматите. Действительно, подавляющее большинство животных, которые поступают с такими нарушениями, страдают именно от контактного дерматита. Что в данном случае меня удивило? Меня удивило, что кожа была очень плотной. Последующий диагноз – эпителиотропная Т-клеточная лимфома. Это довольно частая локализация для такого вида опухолей. Однако удивительно, что локализовалось это поражение только в области мошонки, потому что обычно такие поражения локализованы более диффузно.

Животное, представленное на рисунке 5, поступило на консультацию в связи с потерей шерсти на морде. Можно увидеть некоторые изменения наподобие пигмента­ции, диффузно расположенной. Но все-таки именно алопеция послужила причиной обращения. Конечно, видя алопецию, я буду думать о грибковой инфекции, о дермато-фитозе, но опять-таки это оказалось эпителиотропной Т-клеточной лимфомой. К тому же, собака была уже достаточно возрастная для дерматофитоза. Это заболевание характерно для собак более молодого возраста, за исключением собак с иммунодефицитом. Очень странное начало для эпителиотропной Т-клеточной лимфомы, но все же цитология подтвердила наши исследования и позволила подтвердить диагноз.

Заболевание на рисунке 6 похоже на пиодермию, мы видим некоторые корочки, более или менее диффузно расположенные, мы видим, что эти поражения слегка приподнимаются над поверхностью кожи. Все это наводит нас на мысль о бактериальной инфекции. Я подозревал аденит сальных желез. У меня в голове было несколько дифференциальных диагнозов, поэтому я решил все-таки провести цитологическое исследование, благодаря которому было установлено, что это эпителиотропная Т-клеточная лимфома, которая очень сильно мимикрировала под пиодермию.

Еще один вариант заболевания представлен на рисунке 7. Мы видим довольно выраженные поражения кожи. Если вы увидите такой эксфолиативный процесс, то, наверняка, задумаетесь о какой-то серьезной патологии, можно заподозрить себорейные заболевания, аденит сальных желез... Но на фото представлена опять же эпителиотропная Т-клеточная лимфома.

Этими снимками я хотел вам продемонстрировать, насколько иногда клинические проявления неопластических процессов могут быть разнообразными, и всегда призываю об этом помнить.

Представлю еще одну фотографию (Рис. 8), на которой мы видим яркие участки кожи, диффузно расположенные. Можно справедливо задуматься о васкулите, кроме того, я бы задумался о побочной реакции на лекарственные средства, либо об инфекционной болезни, об эрлихиозе или других возбудителях, но это все та же эпителиотропная Т-клеточная лимфома, которая мимикрировала под васкулит.

Теперь поговорим об узелковом образовании, представленном на рисунке 9. Это было мягкое узелковое образование, мы были уверены, что это липома. Но, к сожалению, мы ошиблись, это оказалась мастоцитома. Иногда мастоцитомы действительно очень сильно мимикрируют под липомы. Как же клинически поставить диагноз? Цитология нам в этом случае очень поможет, хотя иногда в ней нет надобности, и достаточно од­ной пальпации. Если кожа краснеет при пальпации, то, скорее всего, это мастоцитома. Дело в том, что при пальпации таких поражений вы индуцируете дегрануляцию масто-цитов, которая как раз и сопровождается покраснением.

В литературе сказано, что такая манипуляция может быть опасной, потому что теоретически можно индуцировать анафилактическую реакцию. Я никогда не видел в клинике такой индукции и, если поражение маленькое, то вряд ли это приведет к такой анафилактоидной реакции.

Повреждения, представленные на рисунке 10, могут мимикрировать под инфекционные заболевания. Мы можем думать о микобактериальных заболеваниях, например, атипичные микобатериальные инфекции типично локализуются в этой области. Также это может быть похоже на панникулит – сильное инфекционное поражение кожи, подкожной клетчатки, но это была мастоцитома. Поэтому и о таких клинических проявлениях мастоцитом, диффузных и крупных, необходимо помнить.

Рисунок 11 очень интересен тем, что такая пролиферация вокруг зуба может натолкнуть на мысль о гранулеме. Если животное на циклоспорине, то можно задуматься о пролиферации ткани десны в связи лечением циклоспорином. Но это была фибросаркома. Не так давно я видел фибросаркому в области нижней челюсти, подбородка. В этой области она часто плотная на ощупь и может быть похожа на фиброму. Это редко встречающиеся опухоли, но их присутствие очень часто сопровождается нехарактерной клиникой.

На рисунке 12 можно увидеть, что есть некоторая зона гиперемии и корочка. Это может натолкнуть на мысль о васкулите. Действительно, это могло бы быть васкулитом, но в данном случае у кошки шерсть в области уха белая. Это ранняя стадия плоскоклеточного рака.

Глядя на повреждения на рисунке 13, начинаешь задумываться об эритремии, о некоторых проявлениях со стороны сальных желез либо об аллергических реакциях. Но, к сожалению, подтвержденный диагноз говорит нам о том, что это плоскоклеточный рак, который мимикрирует под аллергию. Мы видим, что зона повреждения немного другого цвета, кроме того, кошка довольно возрастная.

На рисунке 14 представлен, пожалуй, самый сложный в диагностическом отношении пациент. На фото видно, что утрачен волосяной покров, видна некоторая пигментация. Глядя на такие повреждения, я бы задумался о дерматофитозе или демодекозе. Однако следует обратить внимание, что повреждена не только кожа, но и сама мочка, можно увидеть, что цвет мочки различается, она неравномерна окрашена. Также можно увидеть, что характерная форма мочки изменилась вместе с пигментацией. В случае демодекоза и дерматофитоза такого не бывает. Дело в том, что дерматофиты и демодекс развиваются в фолликулах. Здесь же речь не идет о фолликулах, здесь процесс лежит куда глубже, поэтому, видя такие повреждения, нужно отмести диагноз алопеции и другие диагнозы. Нужно обратить внимание, что очаг поражения лежит куда глубже. В данном случае это был гистиоцитоз.

Я думаю, представленный мной материал достаточно убедительно доказывает, что многие онкологические заболевания являются «великими притворщиками» и умеют мимикрировать под липомы и многие другие заболевания.

Какие же меры предпринять, подозревая злокачественное образование? Прежде всего, это тщательный сбор анамнеза. Уделите не менее 10 минут тщательному сбору анамнеза и задайте очень конкретные вопросы владельцам. Например, медленное развитие образования может заставить вас задуматься об онкологическом за­болевании. Если это эозинофильные бляшки или эозинофильный фурункулез, то такие процессы могут развиться за несколько минут/ несколько часов. Рак кожи, разумеется, за такой промежуток времени развиться не может.

Возраст животного и дебют заболевания в более позднем возрасте – те вопросы, на которые стоит обратить особое внимание, особенно при дифференциальной диагностике с атопическим дерматитом. Например, лимфома кожи редко когда разовьется у собаки младше 3-х лет.

Болезненность. Многие ветеринары не заостряют на этом внимание. Болезненность при раке кожи отмечается часто. Не столько присутствует зуд, сколько болезненность. Например, при подозрении на плоскоклеточный рак кошек или Т-клеточную лимфому, если мы видим какое-то изъязвление, например в области губы, то это может быть как аллергическим проявлением, так и опухолевым процессом. В данном случае пальпация губы даст вам понимание того, безболезненное ли это поражение. Тогда, скорое всего, оно не будет являться онкологическим заболеванием.

Отсутствие ответа на надлежащее адекватное лечение. Если вы предполагаете бактериальную инфекцию и проводите пациенту двухнедельный курс антибиотиков, который не приводит к положительным результатам, то это должно вас навести на мысль о диагностическом поиске, который, скорее всего, шел в неверном направлении. Для этого также требуется тщательный сбор анамнеза.

Общий осмотр. Общее состояние животного нередко может ухудшаться, например у собак с Т-клеточной лимфомой, с мастоцитомой, с плоскоклеточным раком и другими заболеваниями. У многих таких пациентов можно увидеть изменения общего состояния, после первых клинических проявлений следует ухудшение состояния. Это занимает 2-3-4 месяца.

Например, если у собаки наблюдается гиперплазия лимфоузлов, при этом наблюдаются некие проявления атопического дерматита, то это должно подтолкнуть вашу диагностическую мысль в сторону онкологической настороженности. Конечно, это не единственный возможный диагноз, это может быть и инфекционное заболевание лейшманиоз, но все-таки необходимо помнить и об онкологии.

Клинический анализ крови также может сказать о многом, хотя он и не является панацеей. Список дифференциальных диагнозов, о которых я упомянул в первой части презентации, также, на мой взгляд, весьма полезен для того, чтобы различить инфекционные поражения, аллергические и злокачественные.

Являются ли узелковые образования эпидермального, дермального происхождения или происходят из подкожного слоя? Это не просто, но иногда это удается понять при осмотре. Например, мастоцитома – это заболевание дермы, в то время как кожная Т-клеточная лимфома, эпителиотропная лимфома произрастают из эпидермиса. Поэтому, если у вас создается ощущение, что эпидермис уплотнен, то это должно вас подтолкнуть в сторону онкологической предосторожности.

Иногда имеются более плотные или более мягкие образования, это также будет в ту или иную сторону подталкивать диагностический поиск. Например, если вы видите узелковое образования и думаете, что это может быть мастоцитомой, необходимо при пальпации обратить внимание на покраснения. Если покраснение появилось, то вряд ли это липома.

Также нужно обратить внимание на подвижность/спаянность с кожей, поскольку если образование вообще неподвижное, то это может быть инвазивная опухоль, а не вос­паление.

Изъязвления сами по себе – особенные, так как есть достаточно агрессивно растущие опухоли. Например, я никогда не видел, чтобы липомы сопровождались изъязвле­ниями, в то время как мастоцитома изъязвлениями сопровождается. Сочетание таких малых клинических проявлений, наверняка, позволит наилучшим образом провести диагностику.

Конечно же, самым важным является цитологическое исследование. Я крайне редко делаю диагностическое заключение без цитологического исследования. Я не провожу цитологического исследования лишь в том случае, когда наблюдается алопеция без воспалительных сопутствующих патологий. Цитология является большим подспорьем при подозрении на онкологическое заболевание, потому что только с ее помощью можно отличить воспалительные заболевания от неоплазии, доброкачественные от злокачественных новообразований. При помощи цитологического исследования буквально в течение нескольких минут можно с большой степенью надежности поставить диагноз и сформулировать некий прогноз. Конечно, сама по себе цитология не так легка.

Как мы уже знаем, на рисунке 15 изображен плоскоклеточный рак. Но можно ли поставить окончательные диагноз уже в ходе первичного клинического обследования? Да, можно. Рассмотрев эту корочку под микроскопом, я увидел нейтрофилы – некоторый воспалительный компонент, но, более того, я увидел крупные эпителиоциты, в которых присутствуют крупные ядра. Кроме того, я обнаружил анизоцитоз, клетки существенно отличаются по размеру, некоторые ядрышки сущест­венно отличаются по размеру. Таким образом, довольно быстро можно понять, что это плоскоклеточный рак. В данном случае диагноз для меня был довольно понятен. Это очень агрессивный плоскоклеточный рак и нужно было принимать довольно решительные меры, чтобы бороться с этой опухолью.

На рисунке 16 представлено еще одно поражение кожи. Проведя цитологическое исследование, я понял, что это мастоцитома. Имея такие результаты диагностики, мы прооперировали собаку довольно быстро и с хорошими результатами.

На следующей фотографии изображена очень редкая клиника (Рис. 17). Это брюшная стенка кошки, на которой расположена маленькая папула и другие мелкие папулы вокруг нее, которые немного кровили. Можно было задуматься о бактериальной инфекции. Но цитологическое исследование показало крупные эпителиоциты, некоторые были даже с двумя ядрами, на которых можно было увидеть некоторое подобие ресничек. Это клетка бронхиального эпителия – это метастаз рака легкого в кожу. Еще раз подчеркну, что только при тонкоигольной биопсии нам удалось это увидеть и ответить для себя на многие вопросы.

Рассмотрим рисунок 18. Как я поставил диагноз в данном случае? Я счистил корочку с небольшого участка и рассмотрел под микроскопом. Я увидел нейтрофильную инфильтрацию, т.е. некоторые воспалительные проявления. Также были видны крупные клетки, казалось бы, лимфоидного ряда, за счет очень базофильного ядра по сравнению с мастоцитами или гистиоцитами. Мастоциты и гистиоциты характеризуются другим ядром, здесь я вижу некоторый анизоцитоз, разный размер клеток, вижу странные фигуры митоза, аномальное количество ядер. Довольно просто можно поставить диагноз лимфомы, в данном случае была кожная лимфома. Обратите внимание, как сильно контрастирует клиническое проявление с тем, что мы видим при цитологическом обследовании. Глядя на клинику, можно подумать о контактном дерматите, и только результаты цитологического исследования заставляют нас заду­маться об очень серьезном патологическом процессе.

Видя поражения кожи, представленные на рисунке 19, какой бы дифференциальный диагноз проводили вы? Можно подумать о фиброме, о липоме, о мастоцитоме. Проведя тонкоигольную биопсию, мы увидели, что это доброкачественное образование.

На рисунке 20 мы видим еще одно клиническое проявление: эта опухоль выглядит довольно агрессивно, покраснение очень сильное, можно увидеть даже изъязвление, довольно крупный размер, то есть создается впечатление злокачественного образования. Цитологически мы видим гистиоциты, т.е. это гистиоцитома. По эмпирическому опыту мы знаем, что гистиоцитомы характеризуются относительно благоприятным прогнозом и спонтанно регрессируют за несколько дней или недель, поэтому с цитологической точки зрения здесь поводов для беспокойства не так много. В данном случае вы могли бы предложить владельцу подождать пару недель и, если не будет регресса, то вы бы повторили цитологическое исследование, и этот диагноз был бы подтвержден.

На рисунке 21 мы видим мошонку, которая заставляет нас задуматься о различных опухолях. Цитологическое исследование подтверждает диагноз мастоцитомы, кроме того, можно увидеть отсутствие гранул, клетки плохо дифференцированы, поэтому это третья стадия. То есть, действительно, это очень агрессивная опухоль и потребуется некоторое количество дополнительных исследований, довольно активное вмешательство и, возможно, не только хирургическое.

Этими фотографиями я хочу подтвердить свои слова о важности цитологического исследования в практике дерматолога и в дифференциальном диагнозе воспа­лительных процессов и злокачественных образований. В большом количестве случаев гистологическое исследование будет полезно, но я призываю всячески избегать пункционной биопсии. Если можно удалить целиком злокачественное образование, лучше сделать эксцизионную биопсию, трепан-биопсию я всячески пытаюсь избегать.

Несколько недель назад мы наблюдали случай фибросаркомы в области нижней челюсти. До этого за два месяца была проведена трепан-биопсия, патолог поставил диагноз, что это бактериальная инфекция и назначили антибиотикотерапию. Через два месяца никаких улучшений не наступило. После проведения эксцизионной биопсии мы поставили основной диагноз. Поэтому крайне важно качественно собирать материал на биопсию.

Следует избегать трепан-биопсии еще и потому, что при такой биопсии вы увеличиваете риск диссеминации раковых клеток, поскольку вы помещаете трепан глубоко в кожу и, пока он проходит через ее слои, возможно, клетки попадают в большой круг кровообращения, что влечет за собой соответствующие риски. Если поражение локализуется в необычном месте, возможно, при трепан-биопсии вы заберете совершенно нерепрезентативные клетки, и патолог поставит неправильный диагноз.

Эксцизия опухоли по возможности должна проводиться целиком, если вы подозреваете мастоцитому, края должны быть чистыми, нужно захватывать как можно больший край при резекции.

Диагноз онкологического заболевания естественно предусматривает стадирование, его сочетание с клиническим анализом крови, ультразвуковым исследованием брюшной полости, рентгенографией грудной клетки и аспиратами лимфоузлов. Например, если опухоль локализуется в области кожи, то, естественно, можно заподозрить диссеминацию опухоли по телу диффузно и поэтому следует проводить такой анализ.

Конечно же, следует помнить о вторичных инфекциях и о лечении вторичных инфекций. Если это мастоцитома, кожная клеточная лимфома или плоскоклеточный рак, следует избегать монотерапии глюкокортикоидами, прежде чем будет поставлен правильный диагноз. Следует удалять по возможности весь объем опухоли, оставлять чистые края и надлежащим образом информировать владельцев о прогнозе и о возможных издержках.

Призываю никогда не начинать химиотерапию, если владелец не мотивирован на это и не проинформирован надлежащим образом. Я нередко встречаю владельцев, которые начинали такое лечение, а через несколько месяцев они решили прекратить его, поскольку они изначально не поняли всей важности этого лечения и того, что оно бу­дет продолжительным.


Назад в раздел