Аутоиммунные болезни кожи собак
Аутоиммунные болезни кожи собак


Автор (ы):  Терри Оливри DrVet, PhD, DipACVD, DipECVD, профессор иммунодерматологии Государственный университет ветеринарной медицины Роли, штат Северная Каролина, США
Журнал:  №1 - 2019

Материалы 8-го Международного ветеринарного дерматологического симпозиума. Санкт-Петербург, март, 2019 г. 

Организатор - Научно-практический журнал VetPharma

Перевод с английского Анны Герке

В этой лекции мы рассмотрим клинические проявления и особенности терапевтического подхода к 4 аутоиммунным болезням кожи собак, которые вы, возможно, встретите на приеме врача общей практики в будущем, и которые обычно не включают в лекции по дерматологии мелких животных. Иммуносупрессивная терапия будет рассмотрена в отдельной лекции.

 Современная классификация аутоиммунных болезней у собак

В настоящее время мы подразделяем аутоиммунные болезни кожи собак на обусловленные аутоантителами, и связанные с разрушением клеток кожи цитотоксическими Т-лимфоцитами:

Данная классификация является клинически значимой, так как она может повлиять на выбор лечения (см. следующую лекцию).

У собак описано более 20 аутоиммунных болезней кожи, основные из них представлены ниже. Курсивом отмечены наиболее распространенные болезни, которые мы будем обсуждать в данной лекции.

Аутоиммунные болезни кожи, обусловленные антителами.

Специфическая мишень – десмосомы кератиноцитов: пузырчатки (разные виды).

Листовидная пузырчатка (PF).

Обыкновенная пузырчатка (PV).

Другие разновидности пузырчатки (вегетирующая, эритематозная, паранеопластическая, IgA-обусловленная).

Специфическая мишень – антигены базальной мембраны.

Пемфигоид слизистых оболочек (MMP)*.

Приобретенный буллезный эпидермолиз (EBA).

Другие болезни (буллезный пемфигоид, смешанные аутоиммунные болезни и т.д.).

Аутоиммунные болезни кожи, обусловленные лимфоцитами.

Специфическая мишень – базальные кератиноциты: кожная красная волчанка (разные виды) (CLE).

Везикулярная кожная красная волчанка (VCLE)*.

Дискоидная красная волчанка (DLE)*.

Красная волчанка кожно-слизистых зон (MCLE)*.

Эксфолиативная кожная красная волчанка (ECLE).

Специфическая мишень – кератиноциты волосяного фолликула.

Гнездная алопеция (AA.)

Псевдопелада (PP).

Прочие муральные фолликулиты.             

Специфическая мишень – меланоциты.

Витилиго.

Увеодерматологический синдром (синдром Фогта-Коянаги-Харада, VKH.)

Специфическая мишень – сальные железы.

Аденит сальных желез (SA).

Пемфигоид слизистых оболочек собак: 58 случаев.

В этом ретроспективном исследовании было изучено 58 историй болезни собак с пемфигоидом слизистых оболочек (MMP), 16 из этих клинических случаев наблюдались в клинике нашего университета (NCSU), остальные данные основаны на материале, присланном в нашу лабораторию иммунологии в период с 2003 по 2014 гг.

Подавляющее большинство (¾) собак были чистопородными, причем треть составили немецкие овчарки и их помеси. Не было выявлено половой предрасположенности (соотношение кобелей и сук 1:1). Средний возраст первых проявлений данной болезни составил 5 лет (диапазон: 1-15 лет). У половины собак кожные поражения впервые возникли во взрослом среднем возрасте (между 4 и 7 годами), у ¼ – в молодом возрасте от 1 года до 3 лет, остальные – после 8 лет.

Была возможность изучить подробности клинической картины 50 клинических случаев. Иногда присутствовало одновременно несколько локализаций, первыми кожными проявлениями были поражения в области: рта/периорально (28/50; 56%), носа (17/50; 34%), глаз/периокулярно (10/50; 20%), половых органов (8/50; 16%) и ушей (8/50; 16%). Из 28 собак с поражениями в области рта/периорально у 21 собаки (75%) также присутствовали поражения и в ротовой полости.

На момент поступления в ветеринарную клинику локализация поражений (по мере снижения частоты) была следующей: ротовая полость (31/50; 62%), нос (29/50; 58%), губы (26/50; 52%), глаза/периокулярно (23/50; 46%), половые органы (20/50; 40%), уши (18/50; 36%), область ануса (11/50; 22%), подушечки лап (5/50; 10%) или когти (3/50; 6%). Из 31 собаки с локализацией поражений в ротовой полости, 28 собак (90%) имели поражения на деснах, 23 собаки (74%) – на небе и 8 собак (26%) – на языке.

У 38 собак (81%) одновременно было вовлечено в 2 и более слизистых оболочки или кожно-слизистой зоны (медиана значений 3 локализации). Поражения были симметричны у 37 из 47 (79%) собак. Характерными клиническими проявлениями были эрозии и язвы (49/50; 98%), корочки (29/50; 58%), эритема (25/50; 50%), везикулы/буллы (21/50; 42%), гипопигментация (17/50; 34%) и рубцы (8/50; 16%). Системные нарушения наблюдались редко, включая лимфаденопатию (3/47; 6%), анорексию или потерю аппетита (3/47; 6%), боль (2/47; 4%).

Субэпидермальные везикулы и субэпидермальные щели (clefting – синдром) были описаны в 50 из 56 клинических случаев (89%). В остальных случаях наблюдались либо ранние (поверхностный отек кожи), либо поздние (язвы) поражения. Из 60 гистобиоптатов кожи клеточная реакция распределилась следующим образом: в содержимом везикул не было воспалительных клеток 34 (57%) образцов, в 13 (22%) – присутствовали эозинофилы, в 11 (18%) –

нейтрофилы и 2 (3%) – мононуклеарные клетки.

Исследования методом прямой иммунофлюоресценции (DIF) были проведены у 48 собак. В зоне базальной мембраны (как отдельными участками, так и сплошным слоем) было обнаружено отложение иммуноглобулинов (Ig) G у 44 из 48 (92%), комплемента C3 у 30 из 48 (63%), IgM у 19 из 45 (42%) и IgA у 12 из 37 (32%) собак соответственно.

Циркулирующие аутоантитела IgG к базальной мембране, были выявлены в 29 пробах из 41, что составило 71%. Антитела к базальной мембране классов IgA и IgE были найдены в 2 (8%) и 8 (32%) соответственно. Ни в одном из образцов не было обнаружено циркулирующих антител класса IgM к базальной мембране.

В итоге, нами была получена информация об ответе на лечение и исходе болезни по 23 клиническим случаям: полная ремиссия была достигнута у 19 из этих собак (83%) и 4 собаки (17%) оставались в стадии активного заболевания.

Терапевтические подходы были различны. Использовались препараты: глюкокортикоиды, антибиотики из группы тетрациклина (включая тетрациклин и доксициклин), ниацинамид, азатиоприн, циклоспорин (с или без кетоконазола), дапсон, колхицин, а также местные глюкокортикоиды и такролимус.

Из 15 собак, достигших клинической ремиссии, более половины (9/15; 60%) получали комбинированную терапию с использованием антибиотика из группы тетрациклинов и ниацинамида, как в виде монотерапии, так и в составе комплексной терапии с другими препаратами и после кинического выздоровления; монотерапия была успешна, т.е. привела к полной клинической ремиссии только у 2 собак (13%); одна собака была вылечена глюкокортикоидами внутрь, остальные получали дапсон. Тринадцать из 15 собак (87%) получали два и более препарата на начальном этапе лечения (от момента постановки диагноза до ремиссии). Семь из 15 собак (47%) к наступлению клинического выздоровления дополнительно получали местную терапию. Из них немного больше половины (4/7; 57%) получали местное лечение такролимусом (2 собаки) и местные глюкокортикоиды (2 собаки) на момент достижения клинической ремиссии.

Медиана сроков наступления ремиссии составила 31 неделю (диапазон: от 4 до 64 недель). Не было установлено какого-либо особенного протокола лечения, который бы способствовал более быстрому выздоровлению. Все собаки продолжали получать лечение после клинического выздоровления, ни одной из этих собак лечение не удалось отменить полностью. У 5 из 15 собак (33%) развился рецидив болезни после достижения ремиссии. Из них у 3 из 5 собак рецидив произошел при попытке постепенной отмены терапии, а у 2 собак – несмотря на продолжение лечения в том же режиме. Ни у одной собаки не было зарегистрировано спонтанного выздоровления.

Красная волчанка кожно-слизистых зон (MCLE)*

Историческая справка

В середине 1990-х гг. было описано 2 клинических случая дискоидной красной волчанки с локализацией поражений в области наружных половых органов у 2-х немецких овчарок (одна из Франции и одна из Квебека, Канада). Эти случаи были отнесены к дискоидной красной волчанке (DLE) с поражениями в области половых органов. В 1998 году мы предложили дать название этой болезни «красная волчанка кожно-слизистых зон» (MCLE), применяя его к собакам, имеющим язвенные поражения на границе кожи и слизистых с микроскопическими изменениями, характерными для кожной красной волчанки (CLE) (Olivry T: British Veterinary Dermatology Study Group, York, 1998). Позже были опубликованы другие клинические случаи MCLE с идентичными фенотипами, и, совсем недавно, случай перианальной/перивульварной красной волчанки (LE). Наконец, в 2015 г. было сообщено о большой группе из 21 собак с MCLE, а в 2017 г. был опубликована статья о еще одном клиническом случае данной болезни в Чили.

Заболеваемость и распространенность

Нет доступных данных для оценки распространенности MCLE у собак. 

Клинические данные

Данная информация была получена на основании сопоставления всех опубликованных данных о клинических случаях MCLE у собак. Из 36 собак было 17 немецких овчарок и их помесей (47%) и две бельгийские овчарки. Таким образом, примерно половина собак с MCLE была представлена породами, родственными с немецкими овчарками. В целом, наблюдалась половая предрасположенность, так MCLE встречается у сук почти вдвое чаще, чем у кобелей, соотношение самок и самцов составило 1,8; при этом кастрация не оказывала влияния на заболеваемость. Интересно, что это соотношение увеличивается до 3,8, если мы будем сопоставляем только данные по немецким / бельгийским овчаркам и их помесям. Средний возраст первых появлений кожных поражений при MCLE варьировался от 3 до 13 лет (значение медианы: 6 лет). У большинства собак, о которых эта информация была доступна (17/28; 61%), заметные поражения на границе кожи и слизистых оболочек начали проявляться в середине жизни (то есть в возрасте от 4 до 8 лет).

Оценка породной, половой или возрастной предрасположенности для развития MCLE не может быть проведена, поскольку данные о собаках поступали с нескольких континентов (Северная и Южная Америка, Япония, Европа), в связи с этим недоступны данные о контрольной группе.

Симптомы

Владельцы собак с красной волчанкой кожно-слизистых зон часто замечали у них поражения кожи и вокализацию, предполагающую боль, при испражнении или мочеиспускании. На момент обращения в ветеринарную клинику при клиническом осмотре чаще всего отмечали поражения в области анального отверстия или вокруг него (24/36; 67%), на половых органах или в перигенитальной области (17/36, 47%). Реже подобные поражения присутствовали на кожно-слизистой кайме губ, но без вовлечения слизистой оболочки (10 собак; 28%). Еще реже поражения были отмечены вокруг глаз (6 собак; 17%) и мочки носа (4 собаки; 11%); поражение полости рта встречались редко (3 собаки; 9%). В самом большом исследовании было отмечено, что у большинства собак были поражены две или более областей, и поражения обычно были распределены симметрично.

Характерными клиническими признаками при MCLE были эрозии и язвы, которые не склонны к заживлению с образованием рубцов, в отличие от дискоидной красной волчанки (DLE) с локализацией поражений в области морды или генерализованной ее формы. Корочки присутствовали в случаях, когда поражения распространялись на области покрытой шерстью кожи. Вокруг язв или в местах предыдущих поражений часто отмечали гиперпигментацию фигурной или сетчатой формы. Зуд обычно отсутствовал или был умеренным, но присутствовала боль при дефекации и мочеиспускании, а также при прикосновении к поражениям. О системных нарушениях не сообщалось.

В качестве наиболее вероятных дифференциальных диагнозов при подозрении на MCLE следует рассматривать пиодермию кожно-слизистых зон (MCP), пемфигоид слизистых оболочек (MMP) и разновидности мультиформной эритемы.

Гистопатология

В самом большом обзоре клинических случаев с учетом критериев включения в биоптататах кожи выявляли богатый клетками лимфоцитарный пограничный дерматит (патология на уровне базального слоя эпидермиса или на уровне базальной мембраны) с повреждением базальных кератиноцитов (т.е. апоптозом базальных клеток, потерей и/или гидропической дегенерацией). Эта картина часто была неоднородной или наблюдалась в ограниченных областях, иногда присутствовала только в непосредственной близости от края язвы. Пограничный дерматит обычно распространялся на воронку волосяных фолликулов, иногда также были затронуты нижние сегменты волосяных фолликулов.

Отмечено утолщение базальной мембраны, которое могло быть многоочаговым, в виде пятен или диффузным. Недержание пигмента варьировалось от легкого до выраженного. Плазматические клетки присутствовали во всех образцах среди лимфоцитов, часто были многочисленными, их находили в субэпидермальных, периваскулярных, периаднексальных и дермальных областях ниже эрозий и язв. Присутствовали эрозии и язвы, но грануляционная ткань была ограничена, при этом фиброз и рубцевание не наблюдались. В половине случаев был отмечен редкий апоптоз надбазальных кератиноцитов. Надбазальный лимфоцитарный сателлитоз, если и присутствовал, всегда был редким. Тем не менее, гибель поверхностных кератиноцитов может создавать трудности для диагностики, поскольку такие изменения делают гистологическую картину сходной с мультиформной эритемой и другими морфологически схожими состояниями. Неудивительно, что на язвенном поражении в непосредственной близости от слизистых оболочек  часто развивается сопутствующая бактериальная инфекция, гистологическим проявлением которой будут скопления нейтрофилов под корочками, пустулы, перифолликулит и фолликулит, а также наличие бактерий в поверхностном экссудате. Такая инфекция усложняет гистологический диагноз, поэтому перед взятием биопсии необходимо контролировать пиодермию. 

Иммунопатология

Собаки, о которых имеются данные, почти всегда давали положительные реакции прямой иммунофлуоресценции с IgG в биоптатах в банд-тесте (в области контакта эпидермиса с дермой), характерном для больных красной волчанкой (lupus band test, LBT). Иногда выявляли положительные LBT с IgA, IgM и C3. Тем не менее, положительные титры антинуклеарных антител (ANA) выявлялись редко. 

Лечение и исход

По-видимому, поражения кожи у собак с MCLE лучше всего реагируют на иммуносупрессивные дозы пероральных глюкокортикоидов. Полная ремиссия обычно достигается в течение месяца от начала лечения. Комбинация тетрациклинового антибиотика с ниацинамидом или без него, по-видимому, является эффективной либо отдельно, либо в качестве дополнительной терапии для некоторых собак. У большинства пациентов снижение дозы пероральных глюкокортикоидов приводит к быстрому рецидиву поражений кожи, которые после повторного увеличения дозы могут снова вернуться в ремиссию. Пользу от добавления дополнительных иммунодепрессантов (например, азатиоприна, циклоспорина, микофенолата мофетила и т.д.), позволяющих снизить пероральные дозы глюкокортикоидов, следует оценивать дополнительно. 

Литература

1.Olivry T: Auto-immune skin diseases in animals: time to reclassify and review after 40 years. BMC Veterinary research 2018; 14.157. Open access at: https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-018-1477-1

2.Tham HL, Olivry T, Linder KE, Bizikova P. Mucous membrane pemphigoid in dogs: a retrospective study of 16 cases. Veterinary Dermatology 2016; 27: 376-e94. PMID: 27353951

3.Olivry T, Linder KE and Banovic F. Cutaneous lupus erythematosus in dogs: a comprehensive review. BMC Veterinary Research 2018, 14(1):132. Open access at:https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-018-1446-8

 



Назад в раздел