25.04.2023 Предыдущие исследования показали, что 85% уротелиальных карцином у собак (тип рака мочевого пузыря) имеют специфическую мутацию в гене под названием BRAF. Эта мутация (известная как V595E) вызвана ошибкой в генетическом коде BRAF, где нормальный нуклеотид «Т» в последовательности ДНК заменяется нуклеотидом «А». Мутация BRAF V595E приводит к аномальной активации генетического сигнального пути, называемого MAPK, что приводит к неконтролируемому клеточному росту или пролиферации.

«По сути, BRAF V595E генерирует аномальный белок, который инструктирует клетки продолжать делиться, образуя опухоль. Итак, если эта однонуклеотидная замена в гене BRAF обнаружена в 85% всех уротелиальных карцином собак, почему она не во всех из них?» — спрашивает Мэтью Брин, заслуженный профессор сравнительной генетики онкологии в Университете штата Северная Каролина и автор исследования. «Патологоанатомы не видят разницы между раком с этой мутацией и без нее, так что же происходит с этими остальными 15%?»

Исследовательская группа изучила 28 уротелиальных карцином собак без нуклеотидной замены BRAF V595E, надеясь выявить другие мутации последовательности ДНК, которые могут вызывать эти опухоли. Команда обнаружила, что 13 из 28 случаев (46%) имели другой тип мутации, когда небольшое количество нуклеотидов было удалено, например, пропущенные слова в предложении. Эти делеционные мутации произошли либо в другом месте гена BRAF, либо в MAP2K1, другом важном гене в пути MAPK.

«Эта работа выявила мутации примерно в половине из 15% уротелиальных карцином собак, которые не имеют мутации BRAF V595E», — говорит Рэйчел Томас, ведущий автор исследования. «Данные о раке человека свидетельствуют о том, что эти делеции будут генерировать аномальные белки, которые могут инициировать неконтролируемую клеточную пролиферацию и привести к опухоли — по сути, тот же конечный результат, что и V595E. Мы разработали лабораторный анализ, который может одновременно обнаруживать мутации замещения и делеции, чтобы расширить наши возможности для раннего выявления этих видов рака у собак».

Но это не единственная хорошая новость. Знание того, какие мутации участвуют в раке, может привести к более точному и эффективному лечению.

«Мы знаем, например, что у людей с раком, которые имеют мутацию BRAF V600E (человеческий эквивалент мутации V595E у собак), некоторые категории терапевтических препаратов более эффективны, чем другие», — говорит Брин. «И рак человека с соответствующими мутациями делеции в BRAF и MAP2K1 более восприимчив к другому терапевтическому классу. Таким образом, возможность дифференцировать рак собак на основе его основных генетических изменений может позволить нам рассмотреть вопрос о выборе наиболее подходящего лекарства для наших собак на ранних стадиях заболевания».

Следующие шаги исследователей будут заключаться в том, чтобы попытаться определить лекарства, которые будут эффективно нацелены на рак мочевого пузыря у собак с помощью этих недавно обнаруженных мутаций. Они также продолжат поиск потенциальных генетических причин для оставшихся 7% случаев рака мочевого пузыря у собак.

«Это исследование подчеркивает важность пути MAPK, по крайней мере, в 93% случаев рака мочевого пузыря у собак», - говорит Брин. «Будет интересно посмотреть, что произойдет в оставшихся 7%».

Интересно, что, хотя рак собак и человека имеет родственные мутации, они не обязательно встречаются в одном и том же типе опухоли. Например, в то время как BRAF V595E часто встречается при уротелиальных карциномах у собак, у людей V600E встречается в основном при меланомах. «Это подчеркивает важность использования нескольких подходов к изучению рака», — говорит Томас.

«Глядя на то, какие генетические дефекты являются общими для разных типов рака у разных видов, мы думаем о раке не только с точки зрения того, где в организме он возникает, но и с точки зрения того, что сама ДНК рака может сказать нам. Мы также можем думать о лечении в этих терминах, что расширяет возможности для изучения использования методов лечения у собак с раком, и наоборот».

Дополнительная информация: Рэйчел Томас и др., Анализ секвенирования всего экзома уротелиальных карцином собак без мутации BRAF V595E: короткие делеции в кадре в BRAF и MAP2K1 предполагают альтернативные механизмы нарушения пути MAPK, PLOS Genetics (2023). DOI: 10.1371/journal.pgen.1010575

Источник: phys.org 
Университетом штата Северная Каролина